Een 96 weken, prospectieve, multicentrische, gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebo gecontrolleerd, 2 parallel groepen, fase 3 studie om de doeltreffendheid en veiligheid van masitinib 4.5mg/kg/dag versus placebo te vergelijken in de behandeling van patiënten met primaire progressieve of vrij van recidiverende secundaire / progresseive multiple sclerose

De aanwezigheid van mestcellen en een verhoogde concentratie aan mestcel
bestanddelen worden gerapporteerd in multiple sclerose plaques. Mestcellen
clusteren samen, dichtbij de wand van aders en haarvaten.
In het zenuwstelsel, alsook in andere weefsels, kunnen geactiveerde mestcellen
explosieve degranulatie ondergaan of afgezonderde granules vrijlaten in hun
micro-omgeving. Als gevolg hiervan zullen mestcellen intact en levensvatbaar
blijven en hun granules hersynthetizeren.
Het testproduct werkt in op de werkzaamheid van deze mestcellen om het
werkingsmechanisme tegen te gaan.

Het doel van deze studie is om de doeltreffendheid en veiligheid van masitinib
aan 4.5mg/kg/dag of masitinib aan 4.5 mg/kg/dag met een uitbreiding naar 6
mg/kg/dag na een behandeling van 3 maanden te vergelijken met placebo.

Het primaire eindpunt voor de Marketing Authorization in the Europese markt is
MS functional composite schaal vanaf week 12 tot week 96

Het co-primaire eindpunt is voor de marketing Authorization in de VS markt is
- MS functional composite schaal bij week 96
- MS quality of life 54 items (MSQQL-54) bij week 96 in zowel MSQQL-54
composite scores als voor psychische en mentale gezondheid

Secundaire eindpunten zijn:
- klinische assessments bij weken 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 en 96

* EDSS (Expanded Disability Status Scale), Levenskwaliteit MSQQL-54 , de
loopsnelheidstest 'Timed 25-foot walk', de 'Nine-hole peg test', rechter en
linker handen (vingervlugheid), PASAT 3, Gewijzigde vermoeidheidimpactschaal,
Hamilton -Depressieschaal, onbekwaamheidsprofiel en Gezondheidstatus Visuele
Analoge Schaal (EQ-VAS)

- Gebruik van corticosteroïden voor MS
- Aantal ziekenhuisopnames bij recidieven
- Klinisch en biologische veiligheid profiel: voorkomen van adverse events,
potentiële veranderingen in de vitale tekens, ECG, ultrasound van het bekken,
röntgenfoto van de borst en biologische parameters.

Het zal een prospectieve, multicentrische, gerandomiseerde dubbel blinde,
placebo gecontrolleerde studie zijn waarbij patiënten verdeeld zullen worden in
2 parallele groepen in een fase 3 studie.

Patiënten zullen gerandomiseerd worden in 4 groepen met een 2:2:1:1 ratio groep 1a: zal masitinib toegediend krijgen aan 4.5mg/kg/dag groep 1b: zal masitinib toegediend krijgen aan 4.5mg/kg/dag met een dosis verhoging tot 6 mg/kg/dag na 3 maanden behandeling groep 2a: zal placebo toegediend krijgen aan 4.5 mg/kg/dag groep 2b: zal placebo toegediend krijgen aan 4.5mg/kg/dag met een dosis verhoging tot 6 mg/kg/dag na 3 maanden behandeling Patiënten die in groep 1b en 2b gerandomiseerd zijn zullen na 3 maanden een omschakeling krijgen van de behandeling naar 6mg/kg/dag. De reden voor deze omschakeling wordt geleid door het feit dat de toename van klaring, de masitinib plasma concentratie zal waarschijnlijk verminderen na verloop van tijd, dus om de doeltreffendheid te bewaren zonder veiligheidsproblemen is een omschakeling gerechtvaardigd.

De proefpersoon zal regelmatig medisch gevolgd worden gedurende de
zesennegentig (96) weken durende behandeling. Hij/zij zal 13 keer een bezoek
moeten brengen aan de onderzoekslocatie, elk bezoek duurt ongeveer 2 uur.
Eerste bezoek (screeningsbezoek): Voordat de proefpersoon met de studie start,
gaat de arts na of de proefpersoon aan alle deelnamecriteria voldoet. De
proefpersoon ondergaat een klinisch onderzoek. Verschillende testen worden
uitgevoerd inclusief een routine bloed- en urineonderzoek en een neurologisch
onderzoek. HIV en hepatitis B & C screeningstesten worden getest in het bloed,
daarnaast zal er een tuberculose controle plaatsvinden via een intra-dermale
(in de huid) reactietest of via het Interferon Gamma Release Assay (IGRA).
Daarnaast wordt er gevraagd een neurologische onderzoeken uit te voeren om de
voortgang van de multiple sclerose te beoordelen (Expanded Disability Status
(EDSS) en Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC)), of specifieke
symptomen (Hamilton Scale voor depressie) en de levenskwaliteit (Multiple
Sclerose Levenskwaliteit MSQOL-54 Instrument, Handicap- en Impactprofiel) -
week 0 bezoek of het tweede bezoek (1 dag tot 7 dagen na het screeningsbezoek):
de onderzoeksarts gaat enkele criteria na voordat hij met het onderzoek kan
beginnen. - Volgende bezoeken: 4, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 en 96 weken na
het tweede bezoek. - Laatste bezoek, 96 weken na het tweede bezoek (of eerder
bij vroegtijdige stopzetting).
Bij elk bezoek zal de onderzoeksarts de proefpersoon vragen of hij /zij sinds
zijn/haar laatste bezoek andere geneesmiddelen heeft ingenomen. Hij zal ook
vragen hoe het met de proefpersoon gaat. Het personeel zal wekelijks bellen
gedurende de eerste zeven weken van de behandeling om de fysieke staat te
controleren. Bovendien worden enkele onderzoeken uitgevoerd. Deze onderzoeken
kunnen bij ieder bezoek variëren. Ze omvatten: - Lichamelijk onderzoek, waarbij
de lengte en het gewicht worden gemeten, evenals een schildklierpalpatie
(voelen van schildklier). - Vitale functies: bloeddruk, polsslag en
lichaamstemperatuur. - Elektrocardiogram (ECG, dit is een registratie van de
elektrische activiteit van het hart) bij het tweede bezoek en in de weken 12,
24, 36, 48, 60, 72, 84 en 96 evenals bij het laatste bezoek. Deze onderzoeken
meten de hartactiviteit en zijn pijnloos. - Röntgenfoto (RX) van de borst om de
longen te controleren tijdens het tweede bezoek en tijdens het laatste bezoek.
- Bloedafname en urineonderzoek voor gewoonlijke laboratoriumtesten worden bij
elk bezoek uitgevoerd. - Als er een vruchtbare vrouw deelneemt, wordt er een
zwangerschapstest uitgevoerd bij de screening, het tweede bezoek en het laatste
bezoek. Bijkomend worden er bloedstalen genomen op week 1, 2, 3, 5, 6, 7, 10 na
het begin van de behandeling om te controleren of de patiënt het studiemedicijn
goed verdraagt. - Bij mannelijke proefpersonen wordt een spermogram uitgevoerd
(optioneel) om het aantal spermocyten, morfogenesis (dit is een biologisch
proces dat het organisme aanzet om zijn vorm te ontwikkelen) en mobiliteit te
meten: tijdens het tweede bezoek, W4, W8 en vervolgens elke 12 weken en het
laatste bezoek. * Er wordt ook een urinaire cytologie en NMP22-test uitgevoerd
tijdens het tweede bezoek, vervolgens elke 3 maanden en tijdens het laatste
bezoek. Een urinecytologietest en NMP22-test controleren of er zich abnormale
cellen in de urine bevinden. -Neurologische onderzoeken om de voortgang van de
MS te beoordelen aan de hand van Expanded Disability Status (EDSS) en Multiple
Sclerosis Functional Composite (MSFC)), of specifieke symptomen (Hamilton Scale
voor depressie) en de levenskwaliteit (Multiple Sclerose Levenskwaliteit
MSQOL-54 Instrument, Handicap- en Impactprofiel).
Risico's: BIJWERKINGEN DIE WERDEN WAARGENOMEN BIJ PROEFPERSONEN BEHANDELD MET
MASITINIB TIJDENS STUDIES NIET VERWANT AAN KANKER Bijwerkingen die zich kunnen
voordoen na de inname van de behandeling (masitinib) worden hieronder
weergegeven. Aangezien de behandeling in ontwikkeling is, kunnen er andere
zeldzame en onverwachte bijwerkingen optreden. Indien dit het geval is, wordt
de patiënt tijdig op de hoogte gebracht van nieuwe informatie die de beslissing
om verder deel te nemen aan deze studie kan beïnvloeden. Tot op heden is het
nog niet volledig zeker of een bijwerking te wijten zal zijn aan masitinib of
aan de behandelde ziekte. - Bijwerkingen die bij meer dan 20% van de
proefpersonen zijn opgetreden: misselijkheid, huidaandoeningen en oedeem
(voornamelijk oogleden en perifeer oedeem. - Bijwerkingen die bij 10-20% van de
proefpersonen werden waargenomen: braken, huiduitslag en jeuk - Bijwerkingen
die bij 5-10% van de patiënten zijn opgetreden diarree, asthenie (algehele
lichaamszwakte), gastroenteritis (onsteking van maag en darmen) en sinusitis.
SPECIFIEKE RISICO'S VAN DE BEHANDELING MET MASITINIB TIJDENS DE EERSTE 2
MAANDEN VAN DE BEHANDELING
Ernstige neutropenie:
Risico op zware neutropenie (een substantiële verlaging van bepaalde witte
bloedlichaampjes) waardoor het risico op infectie toeneemt, een ernstige
infectie kan leiden tot een levensbedreigende situatie. Bij menselijke
klinische onderzoeken werd ernstige neutropenie vastgesteld bij 2,9 % van de
patiënten, ongeacht de dagelijkse dosis masitinib, en 0,3 % van de patiënten
met een placebobehandeling. In de meeste gevallen verdween de ernstige
neutropenie binnen 2 weken na het stoppen van de behandeling. Als deel van uw
opvolging worden er vaak bloedonderzoeken uitgevoerd zodat het risico snel kan
worden waargenomen indien het zich voordoet.
Ernstige huidtoxiciteit:
Risico op ernstige huidtoxiciteit, met blaarvorming van de huid en aften
(zweertjes in de mond), roodheid en pijn aan de handpalmen en voetzolen; of
afschilfering van de huid vergelijkbaar met die men ervaart bij ernstige
zonnebrand. Dit risico doet zich bij ongeveer 1,5 % van de patiënten voor. Als
deze huidtoxiciteit optreedt, kan dit uw gezondheidstoestand in gevaar brengen
of een ziekenhuisopname noodzakelijk maken.

Vertel het uw onderzoeksarts onmiddellijk als u ziet dat er nieuwe stukken huid
loslaten tijdens het onderzoek. De twee beschreven risico's kunnen zich tijdens
de eerste 2 maanden van het onderzoek voordoen. Bovendien zal het centrum
gedurende de eerste 8 weken van de behandeling telefonisch contact met u
opnemen tijdens de weken waarin u het centrum niet moet bezoeken, om uw
bloedtestresultaten te controleren en om u vragen te stellen om eventuele
tekenen van ernstige huidtoxiciteit op te sporen.

Om deze risico's en hun gevolgen te voorkomen, moet u het patiëntenkaartjes dat
u aan het begin van het onderzoek krijgt, zorgvuldig doornemen; de te volgen
procedures moet u kennen voor het geval er waarschuwingssignalen of symptomen
optreden die aangeven dat deze twee risico's zich voordoen; u moet ermee
akkoord gaan de volgende procedure te volgen.

Het doel van dit onderzoek is specifieke risico*s verbonen met masitinib te
bestuderen. Als er tijdens de behandeling ernstige bijwerkingen optreden
(afname van het aantal witte bloedlichaampjes of ernstige huidtoxiciteit), dan
wordt er een extra bloedafname van 4 ml uitgevoerd. Het bloedmonster wordt
opgestuurd naar het Instituut Paoli Calmettes in Marseille, Frankrijk, onder de
verantwoordelijkheid van Professor Dubreuil. Er wordt een genetische analyse
uitgevoerd om beter te begrijpen waarom u deze bijwerkingen vertoont.

POTENTIËLE RISICO'S GEASSOCIEERD MET DE MASITINIBBEHANDELING
Hartfunctie:
Ongewenste hartvoorvallen werden gezien met andere medicatie in dezelfde
behandelingsklasse. Bij dierenonderzoeken met hogere doses masitinib dan die
gebruikt in klinische onderzoeken bij mensen, werden hartafwijkingen
waargenomen. Bij andere geneesmiddelen vergelijkbaar met masitinib is bekend
dat ze hartproblemen kunnen veroorzaken. Er werd bij klinische onderzoeken
met patiënten met een masitinib- of placebobehandeling vastgesteld dat 4% van
de patiënten met een masitinib-behandeling en 6% van de patiënten met een
placebobehandeling hartproblemen ondervonden.

Om bijwerkingen, inclusief de mogelijk onomkeerbare bijwerkingen, tijdens dit
klinisch onderzoek te vermijden, wordt u hartfunctie nauwgezet opgevolgd door
de uitvoering van een ECG aan het begin van het onderzoek en vervolgens om de
12 weken.

Als u hart- of ademhalingsongemakken ondervindt tijdens het onderzoek, moet u
dit meteen aan uw dokter of verpleger melden.

Geslachtsorganen en zwangerschap:
- vrouwelijke geslachtsorganen
De effecten van masitinib op de vrouwelijke geslachtsorganen bij dieren zijn
onderzocht. Bij hoge en herhaaldelijk toegediende doses werden bij ratten
veranderingen in de eierstokken en de baarmoeder waargenomen. Het is niet
bewezen dat deze veranderingen geheel omkeerbaar zijn. Masitinib kan het risico
op eierstokcysten en kwaadaardige tumoren van de baarmoeder vergroten. Voor
vrouwelijke patiënten is het risico voor uw voortplantingsorganen op dit moment
niet bekend.

Bij vrouwelijke patiënten die zich niet in postmenopauze fase bevinden en geen
hormonale anticonceptie nemen, zullen driemaandelijks de hormonen FSH, LH,
oestrogeen en progesteron gemeten worden tijdens de nulmeting en elke 12 weken.

Het is van het grootste belang dat u elke verandering in uw menstruatiecyclus
of gynaecologische afwijking aan uw onderzoeksarts of verpleegkundige meldt.

- Mannelijke geslachtsorganen
Het effect van masitinib op mannelijke geslachtsorganen werd onderzocht in
dierproeven. Bij hoge en herhaaldelijk toegediende doses werden bij honden
histologische veranderingen in het mannelijke geslachtsorgaan waargenomen. De
omkeerbaarheid van deze veranderingen is niet bekend.

Masitinib heeft een mogelijk effect op de hoeveelheid sperma. Elke mannelijke
patiënt wordt voorgesteld een spermaonderzoek uit te voeren tijdens de
nulmeting en daarna elke 3 maanden. Dit is niet verplicht.

Bij menselijke klinische onderzoeken met patiënten met een masitinib- of
placebobehandeling werden er bij beide behandelingsgroepen nagenoeg evenveel
gevallen van voortplantingsafwijkingen bij mannelijke of vrouwelijke patiënten
waargenomen (4,3% bij patiënten met een masitinibbehandeling en 4% bij
patiënten met een placebobehandeling).

- risico's bij zwangerschap
De risico*s van een behandeling met masitinib tijdens de zwangerschap zijn niet
volledig bekend. Masitinib kan echter geboorteafwijkingen of miskramen
veroorzaken. Als u een vrouw bent op een vruchtbare leeftijd of een man met een
partner op vruchtbare leeftijd is het daarom van essentieel belang dat u en uw
partner twee effectieve vormen van contraceptie gebruiken tijdens het
onderzoeksperiode en tot drie maanden na het stoppen van de behandeling.

Nierfunctie:
Bij dierproeven met hoge doses masitinib werden nierafwijkingen waargenomen.
Echter, het risico bij mensen is zeer laag. Bij klinische onderzoeken met
patiënten met masitinib- of placebobehandeling werd vastgesteld dat 6% van de
patiënten met een masitinib-behandeling en 8% van de patiënten met een
placebobehandeling nierproblemen ondervonden.

Om alle mogelijke bijwerkingen, inclusief de mogelijk onomkeerbare
bijwerkingen, te voorkomen, wordt u tijdens dit onderzoek nauwgezet opgevolgd.

Urine cytologie wordt samen met andere testen en procedures gebruikt om
urinewegkanker op te sporen. Urine cytologie wordt voornamelijk gebruikt om
blaaskanker op te sporen, echter de test kan ook nierkanker, prostaatkanker,
kanker in de urineleider en urinebuiskanker opsporen.

Hepatobiliaire afwijkingen:
Er worden bij elk patiëntbezoek leverbloedtesten uitgevoerd. De meest
voorkomende hepatobiliaire afwijking was een verhoging van het transaminase
eiwit (leverenzymen).

In onderzoeken waarbij patiënten ofwel masitinib, ofwel een placebo kregen,
werden verhogingen in leverenzymen waargenomen. Dit was het geval bij 24,5% van
de patiënten die masitinib ontvingen en bij 1% van de patiënten met een
placebo. Er werd verhoogde bilirubine waargenomen bij 13% van de patiënten die
behandeld werden met masitinib en bij 5% van de patiënten met een placebo.

Het ging voornamelijk om een verhoging van transaminases (leverenzymen).
Cytolitische hepatitis (leverontsteking dat celdestructie veroorzaakt) werd
gediagnosticeerd bij 3 met masitinib behandelde patiënten, evenals één geval
van hepatitis.

Afwijkingen van het centraal zenuwstelsel:
Bij niet-oncologische onderzoeken werden afwijkingen van het centraal
zenuwstelsel vastgesteld bij 20% van de patiënten in de masitinib-groep en bij
22% in de placebogroep.

De meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn, 9% in de masitinib-groep en
12% in de placebogroep.
LANGE TERMIJN RISICO*S
Na toediening wordt masitinib in het lichaam omgezet in andere componenten, die
metabolieten worden genoemd. Een van deze metabolieten die we terugvinden in de
urine van de patiënten behandeld met masitinib, is genotoxisch (dit betekent
dat deze metaboliet schade toebrengt aan het DNA).

In twee onderzoeken die werden ontworpen om potentiële kankers op te sporen die
bij dieren door masitinib worden veroorzaakt, werden ratten en muizen gedurende
2 jaar met verschillende doses behandeld met het volgende resultaat:

- Bij mannelijke dieren werden geen kankers waargenomen.
- Bij vrouwelijke ratten die 2 jaar lang de hoogste dosering kregen werden
baarmoederkanker, goedaardige longtumoren en schildkliertumoren waargenomen.
Deze dosis is 8 keer hoger dan de behandelingsdosis bij mensen. Bovendien
werden er neoplastische laesies (dit zijn nieuwvormende laesies) in de
eierstokken, de bijschildklier, de bijnieren, het bijniermerg, de hersenen en
de lymfeklieren van het mesenterium (dit zijn vliezen waar de darmen aan
vastzitten) waargenomen.
- Bij mannetjesmuizen die een hoge dosis kregen (ongeveer 10 keer de
behandelingsdosis voor mensen), werden blaastumoren waargenomen.
- Bij vrouwelijke muizen werden geen kankers waargenomen.

Tot op heden zijn er niet genoeg lange termijn gegevens met masitinib bekend om
het risico op de waargenomen kankers in de hoger genoemde dierproeven uit te
sluiten bij mensen.

Tot op heden zijn geen andere potentiële risico*s bekend die verband houden met
een langdurige behandeling met masitinib.

RISICO*S VERBONDEN AAN DE ONDERZOEKSPROCEDURES
Andere risico's of ongemakken die u tijdens dit onderzoek zou kunnen ervaren,
zijn pijn, risico op bloedingen en/of bloeduitstortingen op de plek waar bloed
geprikt wordt.

Het risico verbonden aan stralingsblootstelling tijdens een röntgenfoto van de
borst* is minimaal.

Als u twijfelt of bijwerkingen ondervindt tijdens het onderzoek, neem dan
contact op met uw onderzoeksarts. Hij of zij zal u aanvullende informatie geven.

RISICO'S GERELATEERD AAN STUDIEPROCEDURES Andere risico's of ongemakken die de
proefpersoon tijdens dit onderzoek zou kunnen ervaren zijn pijn, risico op
bloedingen en/of bloeduitstortingen op de plek waar bloed geprikt wordt. Het
risico verbonden aan stralingsblootstelling tijdens een röntgenfoto van de
borst is minimaal. Als de proefpersoon twijfelt of bijwerkingen ondervindt
tijdens de studie, dan moet de proefpersoon contact opnemen met de
onderzoeksarts. Hij of zij zal de proefpersoon aanvullende informatie geven.

Een dosisreductie kan uitgevoerd worden voor veiligheidsredenen. De
dosisreductie is constant en een volgende dosisverhoging zal niet toegestaan
worden.