Primair:Het bepalen van het werkzaamheidsprofiel van PA101 dat via een hoogefficiënte vernevelaar (eFlow®, PARI) wordt toegediend, vergeleken met placebo na 6 weken van behandeling bij patiënten met indolente systemische mastocytose (ISM) die…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hematologische aandoeningen NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Werkzaamheidsanalyses zullen voor elk cohort apart worden uitgevoerd.
Primair:
o Veranderingen ten opzichte van de baseline in totale symptoomscore aan de
hand van de vragenlijst MAS Plus na 6 weken
Secundaire uitkomstmaten
Secundair:
o Veranderingen ten opzichte van de baseline in elk domein van orgaansystemen
in de vragenlijst MAS Plus
o Veranderingen ten opzichte van de baseline in elke symptoomscore in de
vragenlijst MAS Plus
o Veranderingen ten opzichte van de baseline in de score voor kwaliteit van
leven in de vragenlijst MIQ
o Veranderingen ten opzichte van de baseline in de score voor kwaliteit van
leven in de vragenlijst SF-36
o PGIC-score
o Deel van patiënten dat noodmedicatie nodig had (d.w.z. gecontroleerde
tegenover niet-gecontroleerde patiënten)
o Frequentie van noodmedicatiegebruik
o Verandering ten opzichte van de baseline in belasting van mestcellen (d.w.z.
biomarkers in plasma en urine)
Farmacokinetische metingen:
Farmacokinetische metingen zullen voor elke cohort worden geschat.
* Maximumconcentratie (Cmax)
* Tijd tot maximumconcentratie (Tmax)
* Terminale eliminatiehalfwaardetijd (T1/2)
* Oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijdkromme vanaf tijdstip 0 tot
tijdstip van laatste meetbare geneesmiddelconcentratie (AUC0-t)
* Oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijdkromme vanaf tijdstip 0 tot
oneindig (AUC0-inf).
Veiligheidsmetingen:
Veiligheidsanalyses zullen voor elk cohort apart worden uitgevoerd en
gecombineerd.
* Bijwerkingen
* Veranderingen in vitale functies
* Veranderingen in 12-afleidingen-ECG
* Veranderingen in klinische laboratoriumtesten (d.w.z. hematologie, biochemie
en urineanalyse
Statistische metingen: Werkzaamheidsanalyses zullen voor elk cohort apart
worden uitgevoerd. Om te testen op significante verschillen tussen de
behandelingen wat betreft de primaire en secundaire werkzaamheidseindpunten,
zal covariantieanalyse (ANCOVA) worden gebruikt met volgorde, behandeling
(PA101 en placebo, of PA101 en Nalcrom) en periode als de vaste effecten, en
patiënt genest binnen volgorde als een willekeurig effect, en de baselinescore
als de covariabele. Op basis van het model zal het verschil tussen de
behandelingen geschat worden, samen met de tweezijdige 95%
betrouwbaarheidsintervallen.
FK-parameters en plasmaconcentraties van cromolynnatrium zullen voor elk cohort
apart samengevat worden naar behandeling en gecombineerd worden. De
samenvattende statistieken zullen gepresenteerd worden als het geometrisch
gemiddelde, rekenkundig gemiddelde, rekenkundige standaarddeviatie, minimum,
mediaan, maximum en n. Voor Tmax zullen geen geometrische statistieken worden
gepresenteerd. Voor cohort 2 zullen na logaritmische transformatie Cmax- en
AUC-waarden onderworpen worden aan een covariantieanalyse (ANCOVA) met
volgorde, behandeling en periode als de vaste effecten en patiënt genest binnen
volgorde als een willekeurig effect. Ter vergelijking zullen puntschattingen en
90% BI voor het verschil tussen PA101 en Nalcrom worden samengesteld met behulp
van de residuele gemiddelde kwadratische fout, verkregen uit de ANCOVA. De
punt- en intervalschattingen zullen daarna teruggetransformeerd worden om
schattingen te geven van de verhouding van het geometrische kleinste
kwadratengemiddelde en het overeenkomstige 90% BI.
Voor veiligheidsanalyses zullen cohorten apart worden samengevat en
gecombineerd. De incidentie van bijwerkingen zal tussen de behandelingsgroepen
vergeleken worden. Samenvattende tabellen en vermeldingen van individuele
patiënten zullen voor alle veiligheidsmetingen gegeven worden, en de resultaten
zullen per behandeling worden gepresenteerd. Beschrijvende statistieken zullen
gebruikt worden om waar van toepassing de gegevens samen te vatten.
Achtergrond van het onderzoek
Mestcelactivatie syndromen (MCB) worden steeds belangrijker bij volwassenen en
Kinderen . Mastocytose is een ziekte die wordt gekenmerkt door een
pathologische
toename van het aantal mestcellen in verschillende weefsels (huid, milt,
lever, maagdarmkanaal en beenmerg). Er zijn momenteel geen curatieve therapieën
voor mastocytose, en patiënten worden behandeld symptomatisch.
Geïnhaleerd cromolynnatrium wordt gebruikt als een anti-ontstekingsmiddel in
het beheer van
allergisch astma bij volwassenen en pediatrische patiënten (dwz 2 jaar en
ouder). Dit wordt regelmatig gegeven via orale inhalatie met een universele
vernevelaar van dosis tot 20 mg vier
keer per dag of als een inhalator (ie, droge poeder inhalator [DPI] en
inhalator afgemeten dosis [MDI] ,(hoewel op dit moment niet op de markt
gebracht is) van dosis tot 20 mg viermaal daags.
Oral cromolyn natrium wordt momenteel gebruikt bij de behandeling van
patiënten met mastocytose en voedsel intolerantie en vier keer per dag oraal
toegediend in doseringen tot 200 mg.
Cromolynnatrium is getest met dosis tot 80 mg als een enkelvoudige orale
inhalatie en tot
4 mg intraveneus bij gezonde patiënten.
Langdurige behandeling met cromolynnatrium toegediend via inhalatie, orale,
intranasale en oculaire zijn gemeld als veilig en verdragen bij alle
patiëntenpopulatie en leeftijdsgroepen waaronder pediatrische patiënten
Doel van het onderzoek
Primair:
Het bepalen van het werkzaamheidsprofiel van PA101 dat via een hoogefficiënte
vernevelaar (eFlow®, PARI) wordt toegediend, vergeleken met placebo na 6 weken
van behandeling bij patiënten met indolente systemische mastocytose (ISM) die
symptomatisch zijn ondanks dat zij standaardbehandelingen volgen
Secundair:
Het vergelijken van het werkzaamheids- en veiligheidsprofiel van PA101 met dat
van oraal cromolynnatrium dat in de handel is (open-labelcontrole)
Het beoordelen van de veiligheid, de verdraagbaarheid en het farmacokinetische
(FK) profiel van PA101
Onderzoeksopzet
Dit is een multicentrisch fase 2-onderzoek met twee cohorten met 6-weekse
behandeling en cross-over in twee perioden naar de werkzaamheid en veiligheid
van PA101 bij 36 patiënten met ISM. Cohort 1 is gerandomiseerd, dubbelblind en
placebogecontroleerd. Cohort 2 is een open-labelvergelijking van PA101 met een
product dat in de handel verkrijgbaar is (d.w.z. oraal cromolynnatrium
[Nalcrom®]).
Na het screeningsbezoek (SB) doorlopen patiënten die voor deelname in
aanmerking komen een aanloopperiode van 14 dagen (± 2 dagen). Patiënten die
ingeschreven worden in de aanloopperiode moeten:
* symptomen ervaren met een ernstigheidsscore van ten minste 4 gedurende ten
minste 7 van de 14 dagen van de aanloopperiode met ten minste één kwalificerend
symptoom uit elk van ten minste twee orgaansystemen, ondanks het gebruik van
H1- en H2-antihistamines en andere anti-mediatortherapie (niet goed onder
controle gebracht), en
* momenteel niet oraal cromolynnatrium gebruiken.
De symptoomscores voor het bepalen van de geschiktheid worden vastgesteld
tijdens de aanloopperiode van twee weken, gebruikmakend van een elektronisch
dagboek (eDiary). Na de aanloopperiode zal er een baselinebezoek worden
afgelegd om de geschiktheid te bevestigen.
De orgaansystemen en de kwalificerende symptomen die vermeld staan op de
aangepaste vragenlijst Mastocytosis Activity of Symptoms (MAS Plus), zijn: huid
(pruritus, urticaria en rode huidvlekken), maag-darm (diarree en buikpijn),
centraal zenuwstelsel (hoofdpijn en concentratieproblemen), skeletspierstelsel
(botpijn) en algemeen (vermoeidheid).
Als patiënten bij het baselinebezoek van periode 1 voldoen aan alle
geschiktheidscriteria, zullen zij op de eerste dag van de behandelingsperiode
(baselinebezoek 1) in een verhouding van 2:1 willekeurig worden toegewezen aan
een van twee behandelingscohorten (d.w.z. cohort 1 of 2) en in een verhouding
van 1:1 aan een van twee behandelingsvolgordes, volgens het randomisatieschema
in figuur 1. Elk behandelingscohort zal twee behandelingsperioden van elk 6
weken omvatten in een cross-overopzet van 2 perioden. In cohort 1 (n=24) zullen
patiënten twee inhalatiebehandelingen (d.w.z. 40 mg PA101 en placebo PA101)
driemaal daags (TID) ontvangen via eFlow gedurende elk zes weken op een
dubbelblinde wijze met cross-over in twee perioden, met een wash-outperiode van
4 weken tussen de behandelingsperioden. In cohort 2 (n=12) zullen patiënten
oraal cromolynnatrium (d.w.z. Nalcrom-capsule) 200 mg viermaal daags (QID) en
geïnhaleerd 40 mg PA101 TID via eFlow ontvangen gedurende elk 6 weken op een
open-labelwijze met cross-over in twee perioden, met een wash-outperiode van 4
weken tussen de behandelingsperioden
De patiënten zullen in de behandelingsperiode dezelfde dagelijkse dosis van H1-
en H2-antihistamines als voorafgaand aan de randomisatie gebruiken, evenals
dezelfde dagelijkse dosis van andere toegestane medicatie. H1-antihistamines
(aanvullende doses van huidig gebruikte H1-antihistamines of een ander
H1-antihistamine dat ten tijde van opname in het onderzoek niet werd gebruikt)
zijn in de behandelingsperiode en naar oordeel van de onderzoeker toegestaan
als noodmedicatie, indien de klinische symptomen met de toegewezen
onderzoeksbehandeling niet onder controle worden gebracht. Gebruik van
noodmedicatie zal in het casusformulier worden geregistreerd ten behoeve van
vergelijking tussen behandelingsgroepen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten worden in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar een van de twee volgende behandelingscohorten met 2 behandelingsperioden in elk cohort: Cohort 1 (n=24): Dubbelblind > Behandeling 1: 40 mg PA101 TID, orale inhalatie via eFlow gedurende 6 weken > Behandeling 2: placebo PA101 TID, orale inhalatie via eFlow gedurende 6 weken Cohort 2 (n=12): open-label > Behandeling 1: Nalcrom® 200 mg QID, orale capsule gedurende 6 weken > Behandeling 2: 40 mg PA101 TID, orale inhalatie via eFlow gedurende 6 weken Geschikte patiënten in elk cohort zullen bij het baselinebezoek van periode 1 willekeurig toegewezen worden aan één van twee behandelingsvolgordes (zie figuur 1) in een verhouding van 1:1. Tussen twee behandelingsperioden in elk behandelingscohort zal een wash-outperiode van 28 ± 4 dagen zitten. Proefpersonen zullen de toegewezen geïnhaleerde onderzoeksbehandeling (PA101 en placebo PA101) driemaal daags ontvangen: 08:00 uur, 14:00 uur en 20:00 uur (± 1 uur). Patiënten zullen de orale onderzoeksbehandeling (Nalcrom capsule) viermaal daags ontvangen: 07:00 uur, 12:00 uur, 17:00 uur en 22:00 uur (± 1 uur). Tijdens bepaalde behandelingsbezoeken (d.w.z. V1, V3 en V5) zal een deelgroep van de patiënten (ongeveer 6 patiënten per cohort) de toegewezen ochtendbehandeling in de kliniek ontvangen en tot 6 uur in de kliniek blijven voor seriële FK-bloedafnames. Personen zal worden gevraagd om gedurende de aanloopperiode, de behandelingsperioden en de wash-outperiode symptoomscores dagelijks bij te houden in een elektronische eDiary. De beoordelingen van de kwaliteit van leven zullen bij het baselinebezoek worden uitgevoerd en gedurende elke behandelingsperiode op van tevoren bepaalde behandelingsbezoeken in de kliniek .
Inschatting van belasting en risico
Het is mogelijk dat enkele van de onderwerpen in de vragenlijsten gevoelig of
pijnlijk kunnen zijn . De onderzoeksartsen zullen
ervoor zorgen dat overleg plaats vindt in een aparte ruimte en zullen er zoveel
mogelijk voor zorgen om het de proefpersoon / ouder / verzorger zo ontspannen
en comfortabel mogelijk te maken.
Wat is het mogelijk voordeel voor de proefpersonen?
Door deel te nemen aan dit onderzoek is er geen gegarandeerd voordeel voor de
proefpersonen. Als de behandeling werkt kan het helpen om de ziekte te
verlichten. De onderzoeksarts zal de balans van risico's en voordelen
beoordelen van voortzetting van de deelname aan het onderzoek. Zelfs als de
proefpersonen niet persoonlijk profiteren van het onderzoek kan de
verkregeninformatie de ontwikkeling van betere behandelingen vergemakkelijken
voor patienten met Indolent Systemisch Mastocytosis .
De onderzoeksarts zal alternatieve behandelingsopties bespreken met de
proefpersoon / ouders / verzorgers voor toekomstige zorg van de proefpersoon.
Publiek
Suite 460, El Camino Real 11455
San Diego, California 92130
US
Wetenschappelijk
Suite 460, El Camino Real 11455
San Diego, California 92130
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Inclusiecriteria:
1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten in de leeftijd van 18 tot en met 75 jaar
2. Diagnose van indolente systemische mastocytose (ISM) volgens de WHO-criteria en het consensusvoorstel (2001)
3. Ervaren van ten minste één kwalificerend symptoom in ten minste twee orgaansystemen gedurende de 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek, ondanks het gebruik van H1- en/of H2-antihistamines en/of andere anti-mediatortherapie
4. Ervaren van symptomen met een ernstigheidsscore van ten minste 4 gedurende ten minste 7 van de 14 dagen van de aanloopperiode met ten minste één kwalificerend symptoom uit elk van ten minste twee orgaansystemen, ondanks het gebruik van H1- en/of H2-antihistamines en/of andere anti-mediatortherapie
5. Bereid en in staat om gedurende het onderzoek dagelijks een eDiary-apparaat te gebruiken
6. Ten minste 5 eDiary-rapporten ingevuld gedurende elk van twee achtereenvolgende weken van de aanloopperiode, voorafgaand aan randomisatie (maximaal aantal mogelijke wekelijkse rapporten = 7 per week)
7. Patiënten moeten digitaal de licentieovereenkomst in de eDiary-software accepteren
8.Bereidheid en vermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven alvorens enige onderzoeksprocedures worden uitgevoerd
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Exclusiecriteria:
1. Gevorderde systemische mastocytose (d.w.z. agressieve systemische mastocytose [ASM], mestcelleukemie [MCL] of systemische mastocytose met een geassocieerde klonale hematologische niet-mestcellijnziekte [SM-AHNMD])
2. Huidige of recente voorgeschiedenis van klinisch significante cardiovasculaire, hematologische, renale, neurologische, hepatische, endocriene, psychiatrische, maligne of overige ziekten waardoor de patiënt risico zou kunnen lopen of waardoor de kwaliteit van de onderzoeksgegevens verstoord kunnen worden, naar oordeel van de onderzoeker
3. Gebruik van oraal cromolynnatrium binnen 6 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek
4. Voorgeschiedenis van behandeling met systemische corticosteroïden binnen 6 weken, of immunosuppressiva of anti-IgE monoklonale antilichamen (bv. omalizumab) binnen 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek
5. Voorgeschiedenis van anafylaxie waarvoor systemische behandeling noodzakelijk was (d.w.z. corticosteroïden of epinefrine) binnen 12 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek
6. Een infectie van de bovenste of onderste luchtwegen binnen 4 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek
7. Voorgeschiedenis van maligniteit binnen de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van basocellulair carcinoom of cervixcarcinoom in situ
8. Grote chirurgische ingreep binnen 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek
9. Voorgeschiedenis van bovenmatig gebruik of misbruik van alcohol (d.w.z. meer dan 3 eenheden per dag of meer dan 21 eenheden per week) binnen 12 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek
10. Voorgeschiedenis van misbruik van legale drugs of gebruik van illegale drugs of stoffen binnen 12 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek
11. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of indien zij kinderen kunnen krijgen niet bereid zijn om gedurende het onderzoek aanvaardbare anticonceptiemiddelen te gebruiken of seksuele onthouding in acht te nemen; vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moeten één betrouwbaar anticonceptiemiddel gebruiken (d.w.z. Pearl-index van minder dan 1%)
12. Deelname aan enig ander geneesmiddelenonderzoek binnen 4 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek
13. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid of intolerantie voor vernevelde medicatie of cromolynnatrium
14. Patiënten onder bewaking, onder beheer of opgenomen in een instelling op bevel van de overheid of gerechtelijke instanties
15. Patiënten die een zodanige relatie hebben dat zij afhankelijk zijn van de onderzoeker, het onderzoekspersoneel of de sponsor
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2014-004113-85-NL |
| CCMO | NL51277.094.14 |