Voordeel van twee-kamer stimulatie met *Closed Loop Stimulation (CLS)* bij bewustzijnsverlies omwille van reflex syncope tevens geïnduceerd door middel van de kanteltafeltest (type cardio-inhibitoir). Gerandomiseerd dubbel-blind onderzoek.

Volgens de recenste update van de 'European Society of Cardiology (ESC)'
richtlijnen voor cardiale stimulatie is er een klasse IIb (level of evidence B)
indicatie voor permanente cardiale stimulatie bij patiënten ouder dan 40 jaar
met een kanteltest geïnduceerde cardio-inhibitorische reflex syncope die zich
herhaaldelijk en frequent voordoet en waarbij andere therapieën niet succesvol
waren.

Deze richtlijn is tot stand gekomen omdat de huidige gerandomiseerde klinische
studies (RCTs) niet conclusief waren door limitaties in studie design en
controversiële resultaten opleverden.

Bijgevolg werd beslist dat stimulatie overwogen kan worden (klasse IIb
indicatie) in patiënten met een kanteltest geïnduceerde cardio-inhibitorische
reflex syncope (vasovagale syncope), nadat elke andere cardiale disfunctie die
tot bewustzijnsverlies kan leiden of andere niet-syncopale oorzaken (epilepsie,
metabolisch,...) zijn uitgesloten.

Anderzijds, gaven de ESC richtlijnen voor diagnose en management van syncope
(2009) aan dat cardiale stimulatie voordelig was en zeker overwogen moet worden
(klasse IIa indicatie) in patiënten ouder dan 40 jaar met frequent heroptreden
van reflex syncopes over langere periodes.

Recent toonde een subanalyse van de ISSUE 3 studie aan dat een asystole
response op een kanteltest gelijkaardige klinische reacties van asystole
voorspellen bij follow-up met een waarschijnlijkheid van 86%, en dus eerder
verwijst naar een klasse IIa indicatie voor cardiale stimulatie. Dit is
voornamelijk de reden waarom de voorkeur uitgaat naar cardiale stimulatie in
gestructureerde syncope praktijken, alsook in de standaard praktijk.

Twee-kamer stimulatie (DDD) met een automatische functie (rate-response: R)
werd in de meeste gerandomiseerde studies geprogrammeerd om snel te reageren op
een daling in het hartritme. Dit door het atrium en ventrikel te stimuleren
(atrio-ventriculaire stimulatie in DDD modes met R functie: DDDR) voor een
geprogrammeerd interval. Slechts enkele studies hebben aangetoond dat DDD-CLS
ook efficiënt kan zijn in deze omstandigheden. De DDD-CLS mode verzamelt
intracardiale impedantie curves tijdens de systolische fase van de hartcyclus
door zeer kleine, maar met een hoge frequentie, stoompulsjes uit te sturen. De
vorm van de verzamelde curves wordt beïnvloed door de contractiliteit van het
hart waardoor op basis van deze contractiliteit de nood aan stimulatie bepaald
kan worden in alle omstandigheden.

Er wordt verondersteld dat een stijging in de contractiliteit tijdens de eerste
fase van een vasovagale syncope het systeem kan aanzetten tot de activatie van
atrio-ventriculaire stimulatie waardoor deze vagale reactie wordt tegengewerkt.
Daardoor zou de CLS functie in een zeer vroeg stadium kunnen anticiperen in
tegenstelling tot de R functie die pas geactiveerd wordt als de vagale reactie
al even bezig is.

Hieruit kunnen we concluderen dat verder onderzoek uiterst belangrijk is en
heel waarschijnlijk een impact zal hebben op de huidige
behandelingsrichtlijnen.

Primair studie doel:
De studie heeft als primair doel om de tijd tot het heroptreden van een
syncopale episode te vergelijken tussen:
* Actieve groep (CLS): CLS samen met DDD pacing (stimulatie)
* Controle groep (CTL): Zonder stimulatie, enkel sensing ("ODO" mode
= PM stimulatie functie op "UIT"))

De verwachting is dat de tijd tot het heroptreden van een syncopale episode bij
een opvolging van twee jaar verschillend is tussen de twee behandelingsgroepen:

H0: SCLS(t=2 jaar) = SCTL(t=2 jaar)

H1: SCLS(t=2 jaar) * SCTL(t=2 jaar)


Secundair studie doel:
De studie heeft als secundair doel om de tijd tot het heroptreden van een
pre-syncope of syncopale episode, welke het eerst optreedt, te vergelijken
tussen de twee studie groepen.

De verwachting is dat de tijd tot het heroptreden van dit gecombineerd eindpunt
bij een opvolging van twee jaar verschillend is tussen de twee
behandelingsgroepen:

H0: SCLS(t=2 jaar) = SCTL(t=2 jaar)

H1: SCLS(t=2 jaar) * S CTL(t=2 jaar)

Multicenter, internationaal, gerandomiseerd, placebo gecontroleerd,
dubbelblind, interventioneel onderzoek.

Patiënten zullen dadelijk na inclusie gerandomiseerd worden in de actieve of placebo groep (controle groep). Beide groepen krijgen eenzelfde Biotronik pacemaker met CLS functie. In de actieve groep wordt de pacemaker stimulatie functie (DDD mode) samen met de CLS functie aangezet voordat de patiënt het ziekenhuis verlaat. Bij de controle groep zal de pacemaker stimulatie functie op "UIT" worden gezet en dus enkel het hartritme monitoren zonder te stimuleren ("ODO" mode). Dit wordt geprogrammeerd voordat de patiënt het ziekenhuis verlaat. De "ODO" modus valt buiten de "intended use" van de pacemaker, de onderzoekers van de deelnemende ziekenhuizen kunnen deze modus aanzetten via een speciale code. Het enige verschil in vergelijking met de standaard procedure is de programmatie van de "ODO" modus (PM stimulatie functie op "UIT" in de controle groep, en dus ook geen CLS functie).

De risico's die gepaard gaan met de pacemaker implantatie en de bijhorende
follow-up procedure zijn niet studie specifiek en niet anders dan de risico's
die bij een standaard pacemaker implantatie en follow-up horen. Deze risico's
worden verder beperkt aangezien er enkel medische hulpmiddelen gebruikt mogen
worden met een CE label, enkel studie sites en onderzoekers met een bewezen
lange termijn ervaring in pacemaker implantatie mogen deelnemen en enkel studie
sites en onderzoekers worden geselecteerd waarvoor de implantatie van een
pacemaker in deze patiënten populatie ingesloten in de BIOSync CLS studie
binnen de routine praktijk valt.

Desalniettemin zullen patiënten een randomisatie procedure ondergaan waarbij ze
tot de actieve (PM stimulatie "aan", met CLS functie) of tot de placebo groep
(PM stimulatie functie "UIT") worden toegewezen. De placebo groep ondergaat ook
de pacemaker implantatie maar de stimulatie en CLS functie worden niet aangezet
tot het bereiken van het primair eindpunt, enkel de sensing en diagnostische
functies zullen actief zijn ("ODO" mode). De mogelijke risico's verbonden aan
de programmatie van de "ODO" modus worden beschreven in het CIP sectie 6.2, de
Investigator Brochure en het Risk Analyses document. Er worden de nodige
veiligheidsmaatregelen/voorzorgen genomen om deze risico's te minimaliseren:
programmatie "ODO" modus enkel mogelijk via een speciale code, de "ODO" modus
wordt uitgezet na bereiken van het studie eindpunt, er is een DSMB + 3 interim
analyses.

Voorgaande studies (ISSUE 3 trial) hebben aangetoond dat de "ODO" mode veilig
is in de studie populatie. Heroptreden van syncopale episodes waren zelden
geassocieerd met trauma's, even frequent als in de actieve studie groep en er
werden geen doden gerapporteerd. Om het risico op heroptreden van syncopale
episodes te limiteren is er voor een successief studie design gekozen (zie
secties 11.6 en 11.7 in het protocol).

Gebaseerd op deze methodologie zal de studie onmiddellijk stop gezet worden als
het beoogde aantal primaire eindpunten bereikt is, om zo onnodige extra events
(primaire eindpunten) te voorkomen.

Ongeveer 1 maand na de implantatie kan vrijblijvend door de arts beslist worden
om de kanteltafeltest te herhalen. De kanteltafeltest wordt vaak beschouwd als
deel van de standaard behandeling in de studie populatie, ook na pacemaker
implantatie, om het effect van de therapie te bekijken. Deze procedure is
veilig en bijwerkingen zijn zeer zeldzaam. Hoofdpijn en tijdelijk
boezemfibrilleren (hartritmestoornis waarbij het hartritme onregelmatig en te
hoog is) behoren tot deze bijwerkingen maar stoppen in de meeste gevallen
spontaan.