Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek om de werkzaamheid en de veiligheid op de lange termijn van Dupilumab bij volwassen patiënten met matige tot ernstige atopische dermatitis aan te tonen.

Atopische dermatitis (AD) is een chronische inflammatoire huidziekte gekenmerkt
door een intense pruritus (bijvoorbeeld jeuk), en door schilferende en droge
eczemateuze laesies. Het wordt vaak geassocieerd met andere atopische
aandoeningen, zoals allergische rhinitis en astma. Een ernstige vorm van AD kan
als zeer beperkend worden ervaren, dit valt te wijten aan verschillende
factoren: grote psychische problemen, slaapgebrek, en verminderde kwaliteit van
leven (QOL). Naar schatting lijdt 15% tot 30% van kinderen en 2% tot 10% van
volwassenen aan AD.

Het doel bij de behandeling van AD is het verminderen van ontsteking van de
huid. Opregulering van IL-4 en IL-13 is betrokken als een belangrijke
ontstekingscomponent van AD ziekteprogressie. Dupilumab valt de IL-4Ra aan en
interfereert daarmee met de signalerende cascade. Het remmen van deze Th2
inflammatoire pathway wordt momenteel, en is al eerder, geëvalueerd met andere
middelen.

Dupilumab wordt ontwikkeld voor de behandeling van matige tot ernstige AD bij
patiënten die intolerant zijn voor topische behandelingen, of waarbij deze
behandeling niet voldoende werkt. Fase 1 en fase 2 data van dupilumab hebben
tot op heden veelbelovende werkzaamheid, veiligheid en verdraagzaamheid bij een
patiëntenpopulatie met matige tot ernstige AD aangetoond. Deze fase 3 studie is
ontworpen om de doeltreffendheid en veiligheid van behandeling met dupilumab te
onderzoeken gedurende een lange periode. In veel gevallen werden de voordelen
tijdens de eerste week van de behandeling al opgemerkt; deze vroege reactie is
dezelfde als behandeling met cyclosporine, maar zonder duidelijke risico's op
cardiovasculaire en renale bijwerkingen.

Primaire doelstellingen:
Om de werkzaamheid van dupilumab gelijktijdig toegediend met TCS tot en met
week 16 bij volwassen patiënten met matige tot ernstige atopische dermatitis
(AD) aan te tonen.

Secundaire doelstellingen:
Het evalueren van de werkzaamheid op lange termijn van dupilumab gelijktijdig
toegediend met TCS tot 52 weken lang.
Het evalueren van de veiligheid op lange termijn van dupilumab gelijktijdig
toegediend met TCS tot 52 weken lang.

Onderzoeksdoelstellingen:
Het beoordelen van de relatie tussen langdurige blootstelling aan dupilumab en
potentiële biomarkers van AD.

This is a 64-week (52-week treatment period and 12 week follow up), randomized,
double-blind, placebo-controlled, parallel group study to confirm the efficacy
and safety of dupilumab administered concomitantly with TCS in adults with
moderate-to-severe AD. After providing informed consent, patients will be
assessed for study eligibility at the screening visit. Patients will undergo
screening within 35 days prior to randomization. During the screening period,
treatments for AD will be washed out for at least 7 days prior to baseline
(except moisturizers). Patients will be required to apply moisturizers
(emollients) twice daily for at least the 7 consecutive days immediately before
randomization and continue throughout the study. However, to allow adequate
assessment of skin dryness, moisturizers should not be applied on the area(s)
of non-lesional skin designated for such assessments for at least 8 hours
before each clinic visit.

Patients who continue to meet eligibility criteria at baseline will undergo day
1/baseline assessments and will be randomized in a 3:1:3 ratio to receive qw or
q2w SC injections of 300 mg dupilumab, following a loading dose of 600 mg on
day 1 (during weeks when dupilumab is not administered, patients will receive
placebo), or matching placebo including the loading dose. In order to maintain
blinding, all patients will receive an injection each week from day 1 to week
51. Randomization will be stratified by baseline disease severity (moderate
[IGA = 3 vs. severe [IGA = 4] AD) and by region. Eligible patients must have a
documented history of inadequate response to treatment with topical AD
medication. Patients will have the option to self administer study drug
outside the study site during weeks in which no clinic visit is scheduled.
Patients (and/or caregivers) will be trained on injecting study drug at visits
2 (day 1) through visit 4 (week 2), or until competency has been demonstrated.
Patients will remain at the study site for a minimum of 30 minutes after each
of the first 3 weekly injections. Patients who do not want to self-inject may
have the clinic staff administer all the study drug injections in the clinic.
Starting on day 1/baseline, all patients will initiate treatment with TCS using
a standardized regimen and continue the standardized regimen through the end of
the study.
After week 2, if needed to control intolerable symptoms, patients will be
eligible to receive rescue treatment with any locally approved AD treatments at
the discretion of the investigator. If rescue is needed after week 2,
investigators will be encouraged to provide rescue therapy in a staged fashion,
using a greater intensity of treatment compared to that which the patient was
using (eg, increasing the potency of TCS, treating with oral corticosteroids,
systemic nonsteroid immunosuppressants, or phototherapy). Patients who
experience worsening of disease between scheduled visits should return to the
clinic (unscheduled visit) for IGA, Eczema Area and Severity Index (EASI), and
body surface area (BSA) of involvement of AD assessments before starting
treatment escalation. Patients may receive rescue after week 2 with TCS and
continue treatment with study drug. If a patient receives rescue with a
systemic nonsteroid immunosuppressant, systemic corticosteroids, or
phototherapy, the patient must stop study drug, but may be eligible to restart
treatment with study drug after discontinuing such rescue treatment. Patients
who are discontinued from study drug are considered treatment failures, but
will remain in the study and continue with the study visits and assessments.
Use of all concomitant topical products, medications, and procedures will be
documented.
The end of treatment period visit will occur at week 52, 1 week after the last
dose of study drug. The duration of the 12-week follow-up period is based on
the time expected for drug levels to reach zero (below the lower limit of
quantification) in most patients after the last dose of dupilumab. The end of
study visit will occur at week 64
Patients who complete this study may be eligible to enroll in a subsequent
open-label extension study in which they may receive treatment with dupilumab.
Safety, laboratory, and clinical assessments will be performed at specified
clinic visits as noted.

Approximately 700 patients will be enrolled.

Subcutane dupilumab injectie OF subcutane injectie met placebo. Dupilumab: De patiënten ontvangen een oplaaddosis van 400 mg (2 injecties van 200 mg dupilumab elk in een volume van 2 ml) op dag 1, gevolgd door qw 200 mg in 2 ml van week 1 tot en met week 52. OF De patiënten ontvangen een oplaaddosis van 600 mg (2 injecties van 300 mg dupilumab elk in een volume van 2 ml) op dag 1, gevolgd door q2w 300 mg in 2 ml van week 2 tot en met week 50 (de weken met een even nummer). In de weken waarin geen dupilumab wordt toegediend (de weken met een oneven nummer), krijgen de patiënten injecties met placebo (zie hieronder). De laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel voor beide regimes wordt gegeven in week 51. OF Placebo: Bijbehorende SC injectie met placebo. De oplaaddosis voor de placebogroep bestaat uit 2 injecties, elk met de placeboformule in een volume van 2 ml, toegediend op dag 1, gevolgd door qw injecties met 2 ml placeboformule van week 1 tot en met 52 (de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel wordt gegeven in week 51)

Dupilumab is bestudeerd bij ruim 400 menselijke proefpersonen, bestaande uit
gezonde vrijwilligers en patiënten met atopische dermatitis, astma en
neuspoliepen. Op grond van de momenteel beschikbare gegevens zijn er geen
vastgestelde risico's bepaald die rechtstreeks verband houden met dupilumab.

AEs ECGs vitale functies en lab waardes worden gemonitord om de patient
veiligheid te bewaken en evaluatie van het veiligheidsprofiel te ondersteunen.

De risico's en belasting voor de patient wordt geacht in perspectief te staan
tot de behandeling van de patient en de noodzaak om nieuwe verbindingen met
extra voordelen te bestuderen. Patienten wordt de mogelijkheid geboden zelf
thuis de wekelijkse injectie te zetten of om daarvoor iedere week naar het
onderzoekscentrum te komen.