Observationele prospectieve studie om het effect van intraveneuze vitamine K op de stolling van patienten met peroxisomale biogenese defecten (PBD) te onderzoeken.

Patiënten met peroxisomale biogenese defecten (PBD) hebben een mutatie in een
van de PEX genen resulterend in afwezige of disfunctionele peroxisomen. Dit
geeft een breed spectrum aan symptomen, waaronder leverziekten en
stollingsstoornissen. De exacte pathofysiologie hiervan is echter nooit
onderzocht en patiënten worden behandeld met orale vitamine K en andere vet
oplosbare vitamines.
Recentelijk is aan het EKZ AMC een retrospectieve studie gedaan (S Zeynelabidin
et al, ongepubliceerde data, zie bijlage). Hieruit bleek dat de
stollingsstoornis multifactorieel is, deels door stapeling van toxische galzuur
intermediairen en deels door een vitamine K tekort door malabsorptie. De
vitamine K therapie bleek non uniform en oraal. 90% van de patiënten bleef
ondanks hoge orale vitamine K toediening afwijkende PIVKA's houden en 10%
ontwikkelde een hersenbloeding.
Pereira et al laat zien dat intestinale absorptie van vitamine K therapie
onbetrouwbaar is in patiënten met leverziekten. In de dubbelblinde
gerandomiseerde studie met volwassenen liet maar 20% een stijging zien in
vitamine K concentraties na orale vitamine K ten opzichte van 94% van de
patiënten met intraveneuze vitamine K. In een andere studie met kinderen bleek
orale vitamine K therapie inconsistente veranderingen in PIVKA concentraties
zien, een gegeven dat niet voorkwam bij intraveneuze toediening.
Samenvattend slaat de orale vitamine K therapie niet aan bij onze PBD patiënten
en blijkt intraveneuze vitamine K wel een effect op de stolling te hebben.
Derhalve willen wij het effect van intraveneuze vitamine K evalueren in PBD
patiënten met vitamine K afhankelijke stollingsstoornissen.

Primaire doel: het evalueren van het effect van intraveneuze vitamine K op
APTT, PT, FV, FVII, PIVKA, trombocyten, fibrionogeen en d-dimeren
Secundaire doel: het evalueren van het effect van intraveneuze vitamine K op
Calibrated Automated Thrombogram (CAT) (= thrombin generation assay)

Een observationele prospectieve cohort studie met 5 patiënten. Deze 5 patiënten
zullen in 3 maanden behandeld en geïncludeerd worden in het EKZ AMC.

Tijdens het eerste bezoek (t=0) zal de patiënt eenmaal geprikt worden om de
beginwaarden van APTT, PT, FV, FVII, PIVKA, trombocyten, fibrionogeen,
d-dimeren en Calibrated Automated Thrombogram (CAT) te onderzoeken. In
dezelfde venapunctie zal intravaneus vitamine K geïnjecteerd worden zodat de
patiënt maar eenmaal geprikt hoeft te worden.
Tijdens het tweede bezoek (T=1, >72h later) zal de patiënt eenmaal geprikt
worden om het effect van de intraveneuze vitamine K op de APTT, PT, FV, FVII,
PIVKA and Calibrated Automated Thrombogram (CAT) te onderzoeken.

Normaliter worden de patiënten ook geprikt om het effect van orale vitamine K
en andere medicatie te onderzoeken. Hierdoor zal alleen het eerste bezoek een
extra belasting, middels een venapunctie, zijn

Tijdens het eerste bezoek (t=0) zal de patiënt eenmaal geprikt worden om de beginwaarden van APTT, PT, FV, FVII, PIVKA, d-dimer, trombocyten, fibrionogeen, en Calibrated Automated Thrombogram (CAT) te onderzoeken. In dezelfde venapunctie zal intravaneus vitamine K geïnjecteerd worden zodat de patiënt maar eenmaal geprikt hoeft te worden. Tijdens het tweede bezoek (T=1, >72h later) zal de patiënt eenmaal geprikt worden om het effect van de intraveneuze vitamine K op de APTT, PT, FV, FVII, PIVKA, trombocyten, fibrionogeen, d-dimeren en Calibrated Automated Thrombogram (CAT) te onderzoeken. Hierdoor zal alleen het tweede bezoek een extra belasting middels venapunctie zijn.

De studie van S Zeynelabidin laat duidelijk zien dat orale vitamine K de
stolling niet normaliseert in patiënten met PBD. De PIVKA's blijven verhoogd in
90% van de patiënten en 10% ontwikkeld een hersenbloeding ondanks hoge orale
vitamine K therapie. Studies laten zien dat intraveneuze vitamine K meer effect
zou hebben op de stolling bij patiënten met leverziekten, hetgeen PBD patiënten
hebben. De patiënten zullen een extra bezoek aan het EKZ AMC hebben. Normaal
hebben ze ook een routine bezoek om het effect van hun medicatie te
controleren. Dus alleen het eerste bezoek waar de patiënten intraveneuze
vitamine K toegediend krijgen, is anders. Het kleine risico dat bestaat op een
allergische reactie tijdens toediening van intraveneuze vitamine K kan nog meer
verlaagd worden door langzame toediening van vitamine K. Daarnaast zal de vena
punctie van de bloedafname ook gebruikt worden voor de toediening van vitamine
K waardoor er maar eenmaal geprikt zal worden. Kinderen ervaren prikken echter
nooit als iets fijns, dus emla creme zal gebruikt worden om de ervaring zo
prettig mogelijk te laten zijn.
Deze studie kan alleen gedaan worden in deze patiëntengroep omdat de stolling
van deze specifieke kinderen met PBD geen reactie toont op orale vitamine K.
Het risico dat zij tevens hebben op een hersenbloeding is 10%. Derhalve denken
wij dat het risico en de belasting minimaal is ten opzichte van het effect.
Bijgevolg willen wij graag het effect van intraveneuze vitamine K toediening
evalueren in patiënten met PBD om vitamine K afhankelijke bloedingen te
verminderen.