Een gerandomiseerd klinisch fase III-onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van de combinatiebehandeling van MK-5172 met ML-8742 bij behandelingsnaïeve proefpersonen met chronische HCV GT1-, GT4-, of GT6-infectie die opiaatsubstitutietherapie krijgen.

Elk jaar worden er wereldwijd 3-4 miljoen mensen met HCV geïnfecteerd, en bij
ongeveer 80% van hen heeft de infectie een chronisch beloop. Er zijn naar
schatting 130-170 miljoen mensen, ofwel 2-3% van de wereldbevolking, chronisch
geïnfecteerd met HCV. Bij chronisch geïnfecteerde personen ontwikkelen zich in
de loop van enkele tot tientallen jaren langdurige complicaties, zoals
levercirrose, eindstadium leverziekte en hepatocellulair carcinoom (HCC).
Jaarlijks overlijden er meer dan 350.000 mensen aan HCV-gerelateerde
leverziekten.

Er zijn zes hoofdgenotypen (GT) van HCV, die elk weer kunnen worden
onderverdeeld in meerdere subtypen. Deze HCV-genotypen zijn niet uniform over
de wereld verdeeld, als gevolg van verschillen in epidemiologie, wijzen van
overdracht en etnische variabiliteit. HCV-GT1, -GT2 en -GT3 kennen een vrij
brede geografische verspreiding, terwijl HCV-GT4, -GT5 en -GT6 meestal in
specifieke geografische gebieden voorkomen .

Het doel van therapie voor chronische HCV-infectie is eliminatie van het virus,
doorgaans gemeten als een aanhoudende virologische respons (sustained
virological response - SVR). Tot voor kort gold een SVR 24 weken na de
behandeling (SVR24) als de gouden standaard voor een succesvolle behandeling;
dit eindpunt is voorspellend voor langdurige eliminatie van het virus en
correleert met een vermindering van symptomen en een verlaging van het
percentage negatieve klinische uitkomsten. Er zijn echter aanwijzingen dat de
meeste patiënten met een SVR op eerdere tijdpunten (zoals SVR12), deze respons
behouden tot week
24. Op grond hiervan heeft de Amerikaanse FDA geconcludeerd dat voor wettelijke
goedkeuring SVR12 geschikt is als primair eindpunt.

Tot 2011 was de standaardbehandeling voor chronische HCV-infectie, ongeacht het
genotype, gepegyleerd interferon (peg-IFN) plus ribavirine (RBV) (PR). Dit werd
gedurende 48 weken (HCV-GT1, -GT4, -GT5 en -GT6) of 24 weken (HCV-GT2 en -GT3)
toegediend. Bij patiënten met GT1 leidde PR-behandeling tot SVR-percentages van
40%-50%, en bij patiënten met GT2- of GT3-infectie tot SVR-percentages van 80%
of hoger.

Bij proefpersonen met hiv-HCV-co-infectie die 48 weken met peginterferon plus
ribavirine (PR) werden behandeld, varieerde het SVR-percentage van 27% tot 44%.
Bij patiënten met hiv-HCV-co-infectie werd ook gevonden dat de werkzaamheid van
PR-therapie aanzienlijk wordt vergroot door de toevoeging van boceprevir en
telaprevir. Verder was het veiligheidsprofiel van PR bij geco-infecteerde
proefpersonen vergelijkbaar met dat bij personen met monoinfectie.

Primaire doelstellingen:
1) Doelstelling:
Beoordelen van de werkzaamheid van MK-5172 in combinatie met MK-8742 aan de
hand van het percentage proefpersonen met SVR12 (aanhoudende virologische
respons 12 weken na voltooiing van alle onderzoeksbehandelingen), gedefinieerd
als HCV-RNA < LLOQ (hetzij TD[u] of TND) 12 weken na voltooiing van alle
onderzoeksbehandelingen.

2) Doelstelling:
Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van MK-5172 in combinatie met
MK-8742.

Secundaire doelstellingen:
Deel A
Beoordelen van de werkzaamheid van MK-5172 in combinatie met MK-8742 aan de
hand van het percentage patiënten met: SVR24 (aanhoudende virologische respons
24 weken na voltooiing van alle onderzoeksbehandelingen), gedefinieerd als
HCV-RNA < LLOQ (hetzij TD(u) of TND) 24 weken na voltooiing van alle
onderzoeksbehandelingen.

Deel B
1) Beoordelen van de duur van SVR en de incidentie van detecteerbaar HCV RNA
(relapse of herinfectie), gedurende een opvolgperiode van 3 jaar na
behandeling/opvolging in Deel A.
2) Karakteriseren van het HCV virus gedetecteerd in Deel A (behandeling en
opvolging) en Deel B (3-jaar opvolging), inclusief:
a. Beschrijven van aanwezigheid van virale resistentie-geassocieerde varianten
(RAVs)
b. Beschrijven van RAVs tijdens behandeling
c. Bepalen van relapse versus herinfectie.

Dit is een gerandomiseerd dubbelblind, placebo-gecontroleerd, multicentrisch
onderzoek met een parallelgroep, waarin 100 mg MK-5172 in combinatie met 50 mg
MK-8742 wordt toegediend aan proefpersonen met een chronische HCV GT1-, GT4-,
of GT6-infectie die opiaatsubstitutietherapie krijgen, dat zal worden
uitgevoerd in overeenstemming met de beginselen van goede klinische praktijken.

In totaal zullen 300 proefpersonen met genotype 1, 4, 5 of 6 die
opiaatsubstitutietherapie krijgen, aan het onderzoek deelnemen. Van de
ingeschreven proefpersonen mag ongeveer 20% aanwijzingen voor levercirrose
hebben op het moment van screening. Co-infectie met hiv is geen bezwaar voor
deelname. Alle proefpersonen moeten behandelingsnaïef zijn.

De proefpersonen in de eerste arm krijgen gedurende 12 weken MK-5172 (een vaste
dosiscombinatie van MK-5172 en MK-8742) eenmaal daags en krijgen na de laatste
toediening 24 weken follow-up.

Proefpersonen in de tweede arm krijgen de eerste 12 weken een placebo
toegediend, gevolgd door 4 weken follow-up. Daarna krijgen deze patienten 12
weken een open-label behandelijkng met MK5172A, gevolgd door 24 weken
follow-up.

Alle proefpersonen die tenminste 1 dosis MK-5172 in combinatie met MK-8742
kregen, zullen worden gevraagd deel te nemen aan Deel B (3-jaar opvolging).

De veiligheid en verdraagbaarheid worden gedurende het gehele onderzoek
zorgvuldig gecontroleerd door de SPONSOR (of aangewezen instantie) volgens
standaardprocedures.

Deel A: Arm 1: alle proefpersonen krijgen eenmaal daags een tablet bestaande uit een combinatie van 100 mg MK5172 en 50 mg MK8742 gedurende 12 weken. Arm 2: proefpersonen krijgen een placebo gedurende 12 weken, gevolgd door een behandeling van 12 weken met eenmaal daags een tablet MK5172A. Deel B: geen interventie

Deel A en B:
* Bloed afnemen: het afnemen van bloed uit de arm kan pijn, een blauwe plek,
licht gevoel in het hoofd en, in zeldzame gevallen, een infectie veroorzaken.

Alleen Deel A:
* Electrocardiogram (ecg): het plaatsen en verwijderen van de ecg-draden op de
huid kan kleine ongemakken veroorzaken.

* Leverbiopsie: Het meest voorkomende risico van een percutane leverbiopsie is
pijn bij de biopsieplaats. Dit is het geval bij ongeveer 20 procent van de
patiënten. Het risico van overmatig bloeden * hemorragie genoemd * is ongeveer
1 op 500 tot 1 op 1000. Het risico van overlijden is ongeveer 1 op 10.000 tot 1
op 12.000. Als er een hemorragie optreedt, kan een zogenaamde
embolisatieprocedure worden uitgevoerd, ondersteund door een röntgenprocedure
voor het zichtbaar maken van de bloedvaten (angiografie genoemd), om de
bloeding te stoppen. In sommige gevallen is een bloedtransfusie noodzakelijk.
Ook kan chirurgisch worden ingegrepen om een hemorragie te stoppen. De overige
risico*s zijn onder meer het aanprikken van andere inwendige organen, infectie
en *seeding*

* FibroTest/FibroSure: De grootste risico*s van bloedtesten zijn blauwe plekken
en wat pijn rond het aanprikpunt van de naald.

* FibroScan: Meestal is er bij deze procedure geen sprake van pijn of ongemak.