Klinische validatie van een dried blood spot (DBS) methode voor de analyse van rifampicine (RIBOD onderzoek).

Zowel tuberculose (TB) als niet-tuberculose mycobacteriele infecties (NTM)
hebben en enorme impact op de wereldgezondheid. Ongeveer 1/3 van de
wereldbevolking is latent geinfecteerd met TB. De hoogste impact op de
gezondheid bestaat in de Sub-Sahara regio in Afrika, en in Azie. NTM komt de
laatste jaren steeds vaker voor. Rifampicine wordt gebruikt als antimicrobieel
middel tegen TB en NTM. Ondanks zijn lange historie, is de optimale dosering of
TB te bestreiden nog steeds onderwerp van veel onderzoek. De huidige
standaarddosering is 600 mg per dag, maar het bewijs op basis van de ratio
effectiviteit/farmacokinetiek ratio is matig. Hier zal dus in de toekomst meer
onderzoek naar komen.

Therapeutic Drug Monitoring (TDM) biedt de mogelijkheid tot individualisering
en verbetering van de farmacologische
therapie van een patiënt, gebaseerd op het meten van de bloedconcentratie van
geneesmiddelen in biologische
monsters. Afhankelijk van de bloedconcentratie gemeten in het monster, kan de
dosering van een geneesmiddel
vervolgens worden verhoogd of verlaagd. Verhoging of verlaging van de dosering
heeft als doel het veranderen van de
blootstelling van het middel aan de patiënt, en hiermee het verbeteren van de
effectiviteit en verminderen van de toxiciteit
van het geneesmiddel.

Conventioneel wordt TDM meestal uitgevoerd met veneus afgenomen bloedmonsters.
Deze manier van bloedafname
gaat gepaard met een aantal uitdagingen in de klinische praktijk, zoals i) de
patiënt moet naar het ziekenhuis komen voor
bloedafname, ii) speciale condities (temperatuur) zijn nodig voor het transport
van het monster naar het laboratorium, iii)
de afnametijd van het bloedmonster is niet altijd adequaat: voor een goede
interpretatie van de bloedconcentratie zijn
vaak dalspiegels nodig, dat zijn bloedconcentraties vlak voor een nieuwe
geneesmiddelinname, iv) de methode is invasief
en v) er is een vertraging in het resultaat van de bloedconcentratie meting in
het laboratorium en de visite bij de dokter.
De dried blood spot (DBS) methode biedt een oplossing voor al deze uitdagingen.
Om een DBS monster af te nemen is
minimale hoeveelheid bloed nodig (enkele druppels), gemakkelijk af te nemen met
een simpele vingerprik, waarbij de
bloeddruppel op een speciaal filter papier wordt aangebracht. De vingerprik kan
thuis worden afgenomen en per reguliere
post naar het laboratorium worden opgestuurd. De patiënt kan de vingerprik zelf
afnemen, waardoor
op het juiste moment in de concenteratie-tijdscurve gemeten kan worden,
bijvoorbeeld vlak voor de nieuwe gift. Op deze
manier is het resultaat van de meting beschikbaar op het moment dat de patiënt
in de spreekkamer van de dokter zit en
kan gelijk een doseringsaanpassing worden gedaan als dit nodig is. Er is op
deze manier dus geen vertraging in het
proces. De meerderheid van de patiënten die rifampincine gebruiken worden thuis
behandeld, gedurende een lange periode. Dit vormt een barrière voor continue
controle van de bloedconcentratie.

Wij denken dat met DBS vingerprik veel voordelen bestaan ten opzichte van
conventionele bloedafnames. Het hoofddoel
van RIBOD is om de methode van bloedafname via de vingerprik (dried blood spot)
te valideren. Hiermee zullen patiënten die behandeld worden met rifampicine
beter te managen zijn en patiëntparticipatie zal verbeteren. Daarnaast zal
toekomstig onderzoek naar de farmacokinetiek van rifampicine ook kunnen worden
gedaan met deze minder invasieve methode. De dried blood spot leent zich
uitstekend voor onderzoek in afgelegen en tropische gebieden, aangezien geen
gekoeld transport en opslag nodig is voor de monsters. Dit brengt een groot
voordeel met zich mee bij het onderzoek naar de juiste dosering bij patienten,
die zich met name in deze gebieden bevinden. Toekomstig onderzoek kan daardoor
dus makkelijker worden uitgevoerd.

De opzet van de RIBOD studie is gebaseerd op een eerdere studie, de PROTECT
studie, die eind 2014 is goedgekeurd door de CMO regio Arnhem-Nijmegen.

Primair
Het klinisch valideren van een vinger prik DBS methode en deze vergelijken met
conventionele bloedafname voor het meten van de concentratie van rifampicine in
bloed.

Secundair
1.De uitvoerbaarheid testen van de nieuwe DBS vingerprik methode: het scoren
van relevante karakteristieken (attributen)
van methoden van bloedafname voor TDM, het evalueren van de ervaring met,
voorkeur voor en houding van patiënten
en ten opzichte van bloedafname met DBS vingerprik, en het evalueren van het
begrip van geschreven
instructies ontworpen om DBS vingerprik thuis uit te voeren. De gegevens en
resultaten van dit onderzoek zullen worden
gebruikt voor de implementatie van de DBS vingerprik als methode van
bloedafname voor TDM in de thuissituatie.
Daarnaast worden de resultaten gebruikt als basis voor een discrete-choice
experiment, dat is een onderdeel van een
gezondheids-economische evaluatie (Health technology assessment HTA) die in een
later stadium zal worden uitgevoerd.
2. Het inventariseren van type van kosten in het proces van DBS vingerprik en
conventionele bloedafname als een
voorbereiding op een HTA in een later stadium.

Dit is een observationeel mono-center onderzoek waarin een DBS vingerprik
methode wordt vergeleken met conventionele
bloedafname voor de meting van de concentratie van rifampicine.
De concentratie van rifampicine wordt gemeten in 2 monsters, simulatan
verkregen: via dried blood spots verkregen via een vingerprik en bloedplasma
dat verkregen wordt door conventionele afname van een bloedbuis uit de ader.
Statistische tests zullen worden gebruikt om de relatie tussen beide
concentraties te onderzoeken, en om te kijken wat de voorspellende waarde van
de vingerprik DBS methode voor de concentratie in de ader is (voor details over
de statistiek verwijzen we graag naar hoofdstuk 8 van het protocol).

Deze studie verandert geenszins de therapie en introduceert een minimaal
risico. De risico*s geassocieerd met een
vingerprik zijn pijn bij de prik en risico van bloeden. Op deze factoren wordt
actief gelet bij de uitvoer van de studie. De risico*s van veneuze bloedafname
zijn vergelijkbaar (risico van infectie, risico van bloeden en risico op
pijn/ongemak). Bloed zal zoveel mogelijk uit een veneuze catheter wordeen
gehaald (CVC of PAC katheter) door deze te plaatsen in de ader. De uitvoer
wordt gedaan door ervaren personeel. Op deze manier wordt de belasting
ingeperkt.