Haalbaarheidsstudie om het optimale adjuvante combinatieschema van ipilimumab met nivolumab bij resectabele stadium III-melanoompatiënten vast te stellen (OpACIN)

T-cel-checkpoint blokkade door anti-CTLA en / of anti-PD1 is momenteel de meest
veelbelovende therapie in een vergevorderd stadium melanoom op de lange termijn
om ziektevoordeel te induceren of zelfs te genezen. Vooral de combinatie van
ipilimumab en nivolumab geeft een verhoogde respons. Dit roept de vraag op of
ipilimumab en/of nivolumab ook standaardtherapie in adjuvante behandeling van
melanoom zou kunnen worden. Ipilimumab is getest met veelbelovende resultaten
in fase III-melanoom, maar door de korte follow-up tijd (mediaan 3 jaar) tot
nu, kunnen er geen gegevens voor wat betreft overleving worden geanalyseerd of
gerapporteerd. Deze resultaten worden verwacht in 2016.
In tegenstelling tot chemotherapeutische benaderingen hangen
immunotherapeutische benaderingen af van voldoende activering van het
immuunsysteem. Om volledig te activeren moeten T-cellen twee signalen krijgen.
Het eerste signaal wordt door de interactie van het (tumor) antigeen
gepresenteerd in de major histocompatibility complex (MHC) op de antigeen
presenterende cel (APC) aan de T-cel receptor (TCR) van de T-cel (signaal 1).
Tegelijkertijd moduleren een groot aantal co-remmende en co-stimulerende
interacties - zogenaamde T cel checkpoints - wat resulteert in TCR - pMHC
interactie. Antilichamen gebaseerde interferentie met de T-cel checkpoints
CTLA-4 en PD-1 heeft aangetoond dat tumor-specifieke T celresponsen verbeteren
en resulteren in een significant klinisch voordeel bij patiënten met melanoom
en andere kankers.
De ontdekking dat T cel checkpoint inhibitie van de grootste waarde is op het
tijdstip van TCR triggering, heeft potentieel belangrijke gevolgen voor het
gebruik van antilichamen gericht checkpoint als adjuvante therapieën. Vooral
als de hoeveelheid antigen dat voor dit signaal 1 kan zorgen, correleert met de
tumorload, dan verwachten wij dat adjuvante immunotherapie het meest efficiënt
zal zijn als het al voor de chirurgie gestart wordt.

Doel van het onderzoek is om de toxiciteit, haalbaarheid en immuunactiverende
capaciteit van kortdurend neo-adjuvant en adjuvant ipilimumab gecombineerd met
nivolumab te bepalen. Daarnaast worden secundair de relapse free survival
(RFS), late bijwerkingen, pharmacokinetiek en farmacodynamiek, en de correlatie
RFS en verandereingen in neo-antigenspecifieke T-celrespons bepaald.

Dit is een 2-armige fase Ib haalbaarheidsonderzoek waarin 20 patienten
behandeld worden met de combinatie ipilimumab+nivolumab, adjuvant of gesplitst
neo-adjuvant toegediend.

Resectabele stadium III melanoompatiënten met palpabele lymfklieren, naïef voor CTLA-4 / PD-1 / PD-L1 immunotherapie, hetzij na chirurgie voor 12 weken behandeld met de combinatie van ipilimumab + nivolumab of een gespleten design voor 6 weken vooraf operatie en 6 weken na de operatie (10 patiënten per arm. Onderzoeksbehandeling: Ipilimumab 3 mg / kg q3wks, Nivolumab 1 mg / kg q3wks Lab testen (incl. PBMC, serumcollectie) zal worden uitgevoerd tijdens screening, bij aanvang, direct na de operatie, op de aangegeven tijdstippen tot week 18, en vervolgens elke drie maanden. Tumorbiopsieën / materiaal collectie bij aanvang en tijdens de operatie. CT-scans bij aanvang, week 6 (alleen neo-adjuvante arm), week 18, en vervolgens elke 3 maanden tot 3 jaar. PBMC, serumcollectie en tumorbiopsieën zullen ook worden afgenomen bij progressieve ziekte.

Momenteel is er geen standaard adjuvante therapie voor patiënten met stadium
III melanomen. Postoperatieve radiotherapie wordt vaak toegepast, omdat is
aangetoond dat het marginaal een betere lokale ziektebestrijding geeft, maar
voordeel op RFS of totale overleving (OS) wordt in deze hoogrisicopopulatie
niet bereikt. Hoge dosis interferon is momenteel de enige systemische therapie
voor de adjuvante behandeling van melanoom, en dat is goedgekeurd in sommige
landen. Echter het overlevingsvoordeel (twee van drie meta-analyses vinden OS
voordeel) is twijfelachtig en ernstige toxiciteit heeft geleid tot het feit dat
interferon geen algemeen aanvaarde adjuvante behandeling in Europa meer is.
Adjuvante systemische immunotherapie met ipilimumab is de enige behandeling tot
nu toe om de RFS in stadium III melanoom te verbeteren. Echter, er is tot nu
toe geen voordeel in OS gezien (mogelijk te wijten aan de korte
follow-upperiode) en de toxiciteit was hoog, vooral wanneer het vaker wordt
gegeven dan vier kuren van ipilimumab (12 weken).
De deelnemers aan deze studie zullen worden blootgesteld aan twee
immunotherapeutische agentia (ipilimumab en nivolumab) waarvan bekend is dat ze
immuungerelateerde bijwerkingen veroorzaken wanneer ze samen gecombineerd
worden. Echter, deze blootstelling beperkt zich tot 4 kuren(12 weken) in
totaal.
Daarnaast kunnen patiënten in dit onderzoek niet worden behandeld met lokale
radiotherapie, waardoor het risico van verminderde lokale tumorcontrole hoog
is**. Gezien het feit dat lokale bestraling alleen de lokale tumorcontrole
verbetert, maar niet de RFS of OS, kan deelnemen aan dit onderzoek een
mogelijkheid bieden voor een verlengde ziektevrije overleving. Dit is gebaseerd
op een prospectieve fase 3-studie in stadium III melanoompatienten waaruit
bleek dat de combinatie van ipilimumab met nivolumab verbeterde responsen laat
zien wanneer vergeleken met ipilimumab alleen in de stadium IV
melanoompatienten.