Stereotactische bestraling gevolgd door operatieve stabilisatie binnen 48 uur voor de behandeling van pijnlijke uitzaaiingen in de wervelkolom; Een fase I/IIa onderzoek volgens de IDEAL aanbevelingen

Botmetastasen zijn een frequente uiting van verschillen soorten kanker, met
name bij patienten met borst- of prostaatkanker. Botmetastasen zijn aanwezig in
60-75% van deze patienten, en bij 30-40% van de patienten met long- of
niercelkanker (Coleman 2006, Hage 2000, Nguyen 2011). Tussen de 30 en 70% van
de kankerpatienten hebben bij autopsie wervelmetastasen, daarmee is de
wervelkolom de meeste voorkomende locatie voor botmetastasen (Falicov 2006).
De exacte incidentie van botmetastasen is onbekend maar er wordt geschat dat
tussen de 16 000 en 22 000 mensen in Nederland per jaar aan botmetastasen
overlijden (Nguyen 2011).

Pijn is een veelvoorkomend symptoom van botmetastasen. Het heeft een grote
invloed op de kwaliteit van leven en dagelijks functioneren, en vereist
regelmatig een ziekenhuis opname. Naast de overeenkomsten, in termen van benige
betrokkenheid en pijnrespons na conventionele radiotherapie (Howell 2013), met
andere botmetastasen elders in het skelet vereisen spinale metastasen een
unieke klinische overweging. Spinale metastasen kunnen zich presenteren met
epidurale compressie veroorzaakt door een wekedelen massa in de paraspinale
regio, of een compressie- of burst-fractuur. Hierdoor kunnen patienten met
spinale metastasen naast ernstige rugklachten ook klachten hebben van
neurologische uitval. In het geval van neurologische problematiek kan het
dagelijks functioneren van deze patienten in grotere mate beperkt worden.

Overlevingscijfers variëren sterk, varierend van verscheidene maanden voor
patienten met uitzaaiingen in verschillende organen, tot een overleving van
meer dan 5 voor patienten met uitsluitend botmetastasen. De overleving van de
patienten met botmetastasen is substantieel verbeterd als gevolg van effectieve
systemische chemotherapie, immunotherapie en radiotherapie (fisher 2010, Nguyen
2011).

Instabiliteit van de wervelkolom
Het concept van instabiliteit van de wervelkolom is essentieel in de
behandeling van wervelmetastasen. Instabiliteit van de wervelkolom als gevolg
van een neoplastisch proces verschilt aanzienlijk van high-energy traumatische
letsels in het patroon van benige en ligamentaire betrokkenheid, potentie tot
herstel en benige kwaliteit. Hiervoor vereisen spinale metastasen een
specifieke en verschillende set van criteria voor het vaststellen van
stabiliteit. De Spinal Oncology Study Group (SOSG), welke internationale wervel
oncologie specialisten bevat, hebben spinale instabiliteit ten gevolge van
metastatische ziekte gedefinieerd als ".. verlies van de spinale integriteit
als gevolg van een neoplastisch proces dat geassocieerd is met
bewegingsgerelateerde pijnklachten, symptomatische of progressieve deformiteit
en/of neurologische uitval onder fysiologische omstandigheden". (Fisher 2010)

Om spinale instabiliteit ten gevolge van metastasen vast te stellen heeft de
SOSG de Spinal Instability Neoplastisc Score (SINS) (fisher 2010, Fourney 2011)
ontwikkeld, om zo een richtlijn te geven voor verwijzing naar de verschillende
oncologie specialisten (bijv. chirurgen of radiotherapeuten) te geven. De SINS
is de som van 6 makkelijk te scoren radiografische en klinische parameters,
resulterend in een score tussen de 0 en 18 punten (Fisher 2010. De totale score
is verdeeld in drie verschillende categorieën van spinale (in)stabiliteit;
stabiel (0 tot 6 punten), potentieel instabiel (7 tot 12 punten) en instabiel
(13 tot 18 punten). Een consult bij een wervel chirurg is aanbevolen bij een
SINS score van 7 of hoger.

De cervicale wervelkolom is uniek vergeleken met de andere regio's in de rug en
nek vanwege de grote mobiliteit in alle vlakken, stabiliserende rol voor het
hoofd, de aangrenzende anatomie en een breed spectrum van anatomische en
biomechanische variabiliteit in de cervicale regio (specifiek C0-1, C1-C2,
C3-C7 en C7-T1) in vergelijking met de thoracale, lumbale en sacrale
wervelkolom. Daarom ligt de focus in deze studie op metastasen in de thoracale
en lumbale wervelkolom.

Huidige behandeling van thoracale en lumbale metastasen

Een belangrijk doel in de behandeling van wervelmetastasen is het behouden of
herstellen van spinale stabiliteit, gezien het feit dat spinale instabiliteit
het risico op neurologische uitvalt verhoogd (Falicov 2006, Weber 2011). Als
patienten nauwlettend worden geëvalueerd is verlies van neurologische functie
en ambulante status ten gevolge van spinale instabiliteit te voorkomen. Dit is
belangrijk gezien het feit dat verlies van neurologische functie en ambulante
status voorafgaand aan de behandeling gecorreleerd is met een slechte prognose
(Rades 2008, Harel 2010). Vroege opsporing van deze laesies is dan ook
belangrijk aangezien vroege verwijzing en chirurgische interventie de
uitkomsten en overleving kan verbeteren(Weber 2011). Chirurgische decompressie
en stabilisatie bij patienten met spinale metastasen is tegenwoordig mogelijk
en wordt ondersteund door goede evidence, verbeteringen in biomaterialen,
imaging en chirurgische technieken (Weber 2011, Falicov 2006, Thomas 2006).

Een ander belangrijk doel in de behandeling van wervelmetastasen is het
verlichten van de pijnklachten. Afgezien van de locatie, is behandeling middels
lage dosis enkele fractie conventionele radiotherapie voor de meeste patienten
de primaire behandeling (Gerszten 2000, Lutz 2011). Ondanks dat radiotherapie
effectief is in het verlichten van de pijnklachten in het grootste gedeelte van
de patienten hebben 30-40% helemaal geen baat bij de behandeling en maar 30%
van de patient bereikt een volledige pijnrespons (Sze 2004, Chow 2012). Het is
niet volledig duidelijk waarom sommige patienten wel reageren op radiotherapie
en anderen niet. Onze hypothese is dat pijnklachten van de botten indien
voornamelijk veroorzaakt door instabiliteit van de wervelkolom, een minder
goede respons heeft op radiotherapie dan pijnklachten veroorzaakt door lokale
tumor activiteit. Lokale tumor activiteit kan bestaan uit directe invasie van
tumor cellen, periostale rek, of het vrijkomen van inflammatoire mediatoren
(Coleman 2006, Mercadante 1997, Nguyen 2011). Aan de andere kant, kan
verstoring van de homeostase tussen osteoclasten en osteoblasten leiden tot
verlies van mechanische integriteit resulteren in pijnlijke (micro)-bewegingen
binnen en tussen wervels. Als aangedane wervels zwakker worden en in elkaar
zakken, zullen de omliggende spieren aanspannen in een poging tot het behouden
van de stabiliteit (Nguyen 2011, Tomita 2001, Vakaet 2004). Tumoren hebben een
hogere kans op het veroorzaken van fracturen als ze gelokaliseerd zijn in het
posterieure gedeelte van het centrum, de regio die het meest sensitief is voor
druk veranderingen, door de maanvormige morfologie van de wervel (Weber 2011).
Waarschijnlijk, zijn beide factoren (lokaal tumor gerelateerd en mechanische)
tegelijkertijd aanwezig in het geval van wervelmetastasen, echter de relatieve
bijdrage van beide componenten aan de pijnklachten varieert mogelijk.

Patienten met pijnlijke instabiele wervelmetastasen profiteren daarom mogelijk
van chirurgische stabilisatie voorafgaand aan conventionele radiotherapie.
Ghogawale et al (2001) demonstreerde echter een relatie tussen pre-operatieve
conventionele radiotherapie en het aantal wond complicaties aan. Hiervoor wordt
er een minimum tijdsinterval van twee weken tussen chirurgische interventie en
radiotherapie aangehouden om wond complicaties in de postoperatieve fase te
voorkomen. Echter, deze studie was een retrospectieve database review van
patienten tussen 1970 en 1996 die een operatie ondergingen vanwege compressie
op het ruggenmerg. In een recent uitgevoerde prospectieve studie bij patienten
die een spoedoperatie ondergingen vanwege wervelmetastasen is gekeken naar het
optreden van complicaties, deze studie liet geen significante relatie zien
tussen conventionele radiotherapie en post-operatieve wondcomplicaties (Dea
2014). Verbeteringen in radiotherapeutische behandelingen, chirurgische
technieken en post-operatieve zorg dragen mogelijk bij aan het verschil in
relatie met wond complicaties.

Voordelen van het combineren van twee effectieve behandelingen

Als een meer geavanceerde techniek voor radiotherapie planning en
daadwerkelijke bestraling wordt gebruikt (bijv stereotactische body
radiotherapie (SBRT)) dan kan blootstelling van het kwetsbare chirurgische
gebied aan de straling grotendeels worden gemeden. Hierdoor kan het
tijdsinterval tussen chirurgische stabilisatie en radiotherapie mogelijk worden
verkort danwel geëlimineerd. Dit met het mogelijke effect dat de patient het
analgetische effect van de bestraling twee weken eerder zal ervaren, daarnaast
kunnen de twee behandelingen dan worden gepland en uitgevoerd in een en kortere
ziekenhuisopname. Zowel radiotherapie als de chirurgische techniek zijn los van
elkaar veilig en effectief bevonden en worden routine matig in ons ziekenhuis
uitgevoerd. Tot nu toe is er geen informatie over de haalbaarheid of veiligheid
over de combinatie van deze twee behandelingen binnen 48 uur.

In 2009 zijn de IDEAL aanbevelingen geïntroduceerd (McCulloch 2009). Deze
aanbevelingen geven richtlijnen voor het rapporteren en evalueren van
innovatieve chirurgische procedures welke voor het eerst worden uitgevoerd, en
voor het implementeren van nieuwe procedures in andere centra en door andere
teams. IDEAL is een acroniem voor de vijf stadia welke complexe interventies
doorlopen namelijk; Innovatie, Ontwikkeling (Development), Evaluatie,
Beoordeling (Assessment) en Lange termijn evaluatie.
In het eerste stadium (idee of innovatie) wordt de nieuwe procedure voor het
eerst uitgevoerd in mensen. De initiële patienten zijn gewoonlijk strict
individueel geselecteerde patienten. Haalbaarheid, duur en complicaties worden
onderzocht voor een kleine groep patienten. Deze rapporten moeten duidelijke
anonieme details bevatten van de patient, de ziekte, de redenatie en
achtergrond voor het gebruik van de procedure, exact wat er is uitgevoerd, en
adequate deatails van relevante uitkomsten. Voortgang naar het tweede stadium
(2a) vindt plaats na het succesvol uitvoeren van de procedure in meerdere
achtereenvolgende paitenten zonder ernstige complicaties. Waarbij de
behandelaars vertrouwen hebben in de nieuwe procedure als een praktisch
alternatief voor de huidje standaard behandeling. Rapportage gedurende dit
stadium moet in ieder geval de volgende elementen bevatten: selectie criteria
en proportie van de mogelijk te includeren patienten dat geincludeerd is, een
duidelijke beschrijving van de procedure en iedere mogelijke aanpassing,
inclusief timing, relevante uitkomsten met erkende en gedefinieerde standaarden
van belangrijke categorieen zoals specifieke complicaties.
Voortgang naar stadium 2b (evaluatie of exploratie) vindt plaats na eventuele
verbeteringen in de procedure en het niet optreden van adverse events, waarbij
grote aanpassingen in de methoden zijn afgerond. Dit stadium bestaat uit een
grotere serie opeenvolgende patienten. Stadium 3 (beoordeling) doelt op het
beantwoorden van de essentiële vraag: is de klinische effectiviteit van deze
interventie beter dan de huidige standaard behandeling? Vergelijkende studies,
bij voorkeur met een gerandomiseerde component, worden aanbevolen. Stadium 4
(lange termijn evaluatie) start wanneer de effectiviteit van de nieuwe
interventie is aangetoond en de interventie is geïmplementeerd in de klinische
praktijkvoering. De huidige studie is een combinatie van stadium 1 (idee) en
stadium 2a (ontwikkeling).

Primaire onderzoeksdoel

Het onderzoeken van de haalbaarheid en veiligheid van het combineren van
stereotactische body radiotherapie en chirurgische stabilisatie binnen 48 uur
voor het behandelen van pijnlijke instabiele wervelmetastasen in de thoracale
en/of lumbale wervelkolom.

Secundaire onderzoeksdoelen

- mate van pijnresponse bij deze gecombineerde behandeling
- duur van pijnresponse
- snelheid van het optreden van een pijnresponse
- opname duur in het ziekenhuis
- 30 dagen mortaliteit
- meten van neurologische functie danwel mogelijke neurologische achteruitgang
- evaluatie van de kwaliteit van leven
- overleving

Dit onderzoek zal een prospectieve ontwikkelingsstudie zijn (IDEAL stadium 1 en
2a) (McCulloh 2009), uitgevoerd in het Universitair Medisch Centrum Utrecht.
Een groep van 13 patienten met pijnlijke (potentieel) instabiele
wervelmetastasen die zowel radiotherapie als chirurgie moeten ondergaan zullen
worden onderzocht om de haalbaarheid en veiligheid te testen van de combinatie
van stereotactische radiotherapie en chirurgische stabilisatie binnen 48 uur.
Patienten kunnen worden geincludeerd voor de studie vanuit de polikliniek
Oncologie, Radiotherapie, Neurologie, Neurochirurgie en Orthopedie. Adverse
events zullen worden gescoord aan de hand van het SAVES formulier (Street 2012)
(appendix) en volgens de CTC-AE 4.0 richtlijnen.

Verkort tijdsinterval tussen de twee behandelingen Stereotactische body radiotherapie en chirurgische stabilisatie zal plaatsvinden binnen 48 uur in plaats van de huidige standard of care van minimaal twee weken tussen chirurgische stabilisatie en conventionele radiotherapie. Stereotactische body radiotherapie Stereotactische body radiotherapie (SBRT) zal gebruikt worden voor het bestralen van de wervelmetastasen in plaats van de huidige standard of care van conventionele radiotherapie. SBRT is een radiotherapeutische technique waarbij een hoge dosis straling precies ter plaatse van de spinale metastasen kan worden gegeven in een enkele bestraling of een klein aantal fracties. Dit wordt gedaan met behulp van een combinatie van beeld-geleiding, ter controle van de inter- en intra-fractie beweging, en geavanceerde behandel algoritmes om de hoge dosis straling zo exact mogelijk te distribueren. (Sahgal 2008, Sahgal 2013) Als eerste stap zullen patienten onder urgentie SBRT ondergaan binnen 48 uur voor de geplande chirurgische interventie. Patienten ondergaan een planning CT scan en MRI scan in behandelpositie. Patienten zullen in een enkele fractie een hoge dosis radiotherapie van 18Gy krijgen gericht op de wervelmetastasen. Echter, omliggende fysiologisch uitziende beenmerg compartimenten kunnen subklinische ziekte bevatten en kunnen daarvoor fungeren als een bron van lokale terugkeer van ziekte, zoals eerder gerapporteerd is vanuit prospectief verkregen data (Cox et al 2012). Hiervoor zal het omliggende benige compartiment de conventionele dosis van 8Gy krijgen -om zo eventuele subklinische ziekte te behandelen- in tegenstelling tot de 18Gy die de wervelmetastase krijgt. Om deze hoge dosis veilige te geven is accurate radiotherapie planning en positionering van de patient vereist. Radiotherapie planning wordt vastgesteld aan de hand van de voorafgaande planning CT en MRI data die samen informatie geven over alle relevante omliggende structuren. MRI wordt gebruikt voor aftekenen van het grove tumor volume, klinische target volume, geplande target volume en de organen at risk. Met behulp van T1 gewogen, T2 gewogen en diffuse gewogen imaging sequenties is het mogelijk om het grove tumor volume accuraat af te tekenen. Stralingsdosis beperkingen worden ingesteld voor de omliggende organen at risk en andere anatomische beperkingen gebaseerd op institutionele richtlijnen. Deze stralingsdosis beperkingen zijn de belangrijkste beperking. Dus, indien nodig, zal de stralingsdosis voor het grove tumor volume worden beperkt om deze richtlijnen aan te houden. Voor alle patienten zal online cone beam CT (CBCT) data worden verzameld met de patient in behandelings positie op de behandeltafel vlak voor het begin van de behandeling. De CBCT data bevat de exacte positie van de benige anatomie en is ook geregistreerd in de pre-behandeling CT en MRI data. Gegeven het feit dat het target volume de benige anatomie is, wordt de repositionerings data bepaald voor alle pre-behandeling gedefinieerde structuren voor veilige bestraling. Alignment van de patient, of meer specifiek, het tumor volume wordt gedaan aan de hand van het eerder opgestelde plan. Na correctie, een tweede CBCT zal worden gemaakt. Een derde CBCT zal worden gemaakt na de bestraling om stabiliteit van het target gedurende de behandeling te bepalen.

Pedikel schroef fixatie
Stabilisatie middels pedikel schroeven is een veel uitgevoerde procedure om de
wervelkolom te fuseren of stabiliseren voor de behandeling van spinale trauma,
spinale deformiteit, degeneratieve afwijkingen of spinale neoplastische
processen. Pedikel schroeven zijn een geaccepteerde behandeling, zijn veilig en
zijn veel onderzocht (lonstein 1999, Jutte 2001, Gautschi 2011). Pedikel
schroef geassocieerde complicaties zijn zeldzaam met een overall complicatie
percentage van 2,4% in een studie van 875 patienten waarbij 4790 pedikel
schroeven zijn geplaatst (Lonstein 1999). Een recente systematische literatuur
review van 35 630 pedikel schroeven toonde een complicatie percentage van 0,18%
aan per pedikel schroef voor een defect in de durale zak, 0,19% per pedikel
schroef voor zenuwwortel irritatie, en 0,2% per pedikel schroef voor pedikel
fracturen, een casus van een pneumothorax, een casus van een pleurale effusie
en geen casussen van vasculaire schade werden gerapporteerd (Gautschi 2011).
Deze complicaties zijn meestal geassocieerde met het inbrengen van de
pedikelschroeven, deze recente literatuur review rapporteerde in 92.2% van de
gevallen een accurate plaatsing van de pedikel schroef. Echter, niet alle
niet-accuraat geplaatste pedikel schroeven zijn symptomatisch of klinisch
relevant.

Stereotactische body radiotherapie
Stereotactische body radiotherapie heeft zich ontwikkeld tot een innovatieve
procedure voor de behandeling van wervelmetastasen. Behandeling van spinale
metastasen met SBRT is echter geassocieerd met risico's voor de patient (Lutz
2011). In tegenstelling tot het lage risico op lange termijn complicaties bij
conventionele radiotherapie, zijn er 10 cassusen beschreven met SBRT
geassocieerde radiatie myelopathie, 5 casussen zonder eerdere radiotherapie en
5 casussen na re-radiatie (Sahgal 2009A, Sahgal 2009B). Daarnaast is SBRT (>24
Gy) geassocieerd met nieuwe of progressie van vertebrale compressie fracturen,
in een studie van Memorial Sloan Kettering wordt een fractuur progressie
percentage van 38% gerapporteerd (Rose 2009). Hierdoor moet een patient
mogelijk een extra interventie ondergaan zoals chirurgische stabilisatie (Lutz
2011). Echter, in onze studie is de keuze voor chirurgische stabilisatie al
gemaakt op basis van de pre-radiotherapeutische imaging en klinische
parameters.
Tenslotte, treden er zelden pulmonale en/ of oesofageale complicaties op na
conventionele radiotherapie. Een casus van fatale oesofageale necrose en een
casus van bronchiale stenose zijn beschreven na SBRT in een serie van 119
patienten (Gomez 2009). Een gebrek aan gedegen kennis over de radiatie
tolerantie van normaal gezond weefsel heeft een hoge bijdrage geleverd aan het
ontstaan van deze complicaties. De incidentie van het aantal gevallen van
radiatie myelopathie is al afgenomen doordat verschillende onderzoeken hebben
geleid tot richtlijnen voor de maximale radiatie dosis van het ruggenmerg (Lutz
2011).

Radiotherapie en chirurgie
Ghogawale et al (2001) demonstreerde een relatie tussen pre-operatieve
conventionele radiotherapie en het aantal wond complicaties aan. Hiervoor wordt
er een minimum tijdsinterval van twee weken tussen chirurgische interventie en
radiotherapie aangehouden om wond complicaties in de postoperatieve fase te
voorkomen. Echter, deze studie was een retrospectieve database review van
patienten tussen 1970 en 1996 die een operatie ondergingen vanwege compressie
op het ruggenmerg. De systematische review van Itshayek (2010) toont een
percentage tussen de 11 en 50% voor het optreden van wondcomplicaties bij
patienten welke radiotherapie ondergingen voorafgaand aan de operatie
In een recent uitgevoerde prospectieve studie bij patienten die een
spoedoperatie ondergingen vanwege wervelmetastasen is gekeken naar het optreden
van complicaties, deze studie liet geen significante relatie zien tussen
conventionele radiotherapie en post-operatieve wondcomplicaties (Dea 2014).
Verbeteringen in radiotherapeutische behandelingen, chirurgische technieken en
post-operatieve zorg dragen mogelijk bij aan het verschil in relatie met wond
complicaties.

SBRT en chirurgie
Gezien het feit dat de combinatie van deze twee behandelingen voor het eerst
wordt toegepast is er geen data beschikbaar over de mogelijke complicaties en
risico's op deze complicaties. Door het uitvoeren van pre-operatieve SBRT is
het mogelijk dat we problemen ervaren in het bestraalde en geopereerde gebied
(problemen met de wondgenezing, infectie van osteosynthese materiaal). Echter,
middels SBRT is het mogelijk om erg nauwkeurig te bestralen waarbij het
omliggende weefsel gespaard kan worden, hierdoor wordt het risico op
postoperatieve complicaties in het bestraalde gebied gereduceerd. Daarnaast
zijn beide behandelingen onafhankelijk van elkaar veilig bevonden. Gegeven het
mogelijk grote voordeel voor de patient vinden wij het uitvoeren van dit
onderzoek gerechtvaardigd.