In deel A van de studie wordt de veiligheid en verdraagbaarheid van intraveneus toegediende HTL0009936 onderzocht. tevens wordt dit deel van de studie gebruikt om het optimale doserings regiem te bepalen voor deel B van de studie.Objectives deel…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Geestelijke achterstandsstoornissen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Parameters:
Veiligheid
- (serieuze) Bijwerkingen die voortkomen uit de behandeling ((S)AEs)
- Concomitante medicatie
- Klinische laboratoria testen (Haematologie, Chemie, Urine analyse)
- Vitale functies: polsslag, systolische bloeddruk, diastolische bloeddruk
- ECG: hartslag, PR, QRS, QT, QTcB, QTcF
Farmacokinetiek
Er zal een populatie PK model worden gemaakt op basis van de studie resultaten.
Farmacodynamiek (deel B alleen):
Adaptieve tracker test
Visueel analoge schaal
N-terug test
Verbale visuele leer test
Milner doolhof leer test
Pupillometrie
farmaco-EEG
Leeds slaap evaluatie vragenlijst
Gepaarde associatie leer test
Snelle visuele informatie verwerkingstest
Spatieel werkgeheugen test
Secundaire uitkomstmaten
Het bepalen van de concentratie HTL0009936 en zijn R-enantiomer HTL0010042 in
specifieke samples.
Preliminair onderzoek naar de metabolieten van HTL0009936 in specifieke
samples.
Achtergrond van het onderzoek
Toegenomen levensverwachting door verbeterde gezondheidszorg heeftin de laatste
decennia een toename van de incidentie en prevalentie van neurodegeneratieve
ziekten, zoals dementie, tot gevolg gehad. De meest voorkomende oorzaak van
dementie is de ziekte van Alzheimer (AD). Klinisch wordt AD gekenmerkt door een
progressieve achteruitgang van de cognitieve functies, met name op het gebied
van het geheugen, wat leidt tot een afname van activiteiten in het dagelijks
leven, werk en het sociale leven en een algemene afname van de kwaliteit van
leven.
Onderzoek heeft aangetoond dat in patienten met AD er een aanzienlijk en
progressief verlies van cholinerge neuronen plaatsvindt. Deze cholinerge
degeneratie is gecorreleerd met de cognitieve achteruitgang van AD. Dit wordt
tevens ondersteund door de tijdelijke cognitieve stoornissen bij cognitief
normale patiënten die kunnen worden geïnduceerd door toediening van het
anticholinergicum scopolamine alsmede het omkeren van deze stoornissen door
toediening van fysostigmine, een cholinesteraseremmer.
Tot op heden is er geen behandeling beschikbaar voor AD en patiënten kunnen
alleen profiteren van geneesmiddelen die zijn gericht op symptomatische
verlichting. De primaire keuze voor symptomatische behandeling zijn
cholinestarse remmers, zoals galantamine, donepezil en rivastigmine, die de
afbraak van acetylcholine in de synaptische cleft verminderen en zo de
beschikbaarheid van acethylcholine verhogen. Hierdoor verbetert cholinerge
neurotransmissie. Echter, cholinestarse remmers leiden vaak tot
gastrointestinale bijwerkingen (bijvoorbeeld misselijkheid, braken en diarree),
die zijn geassocieerd met activering van de perifeer gesituationeerde ACh
receptoren, wat beperking van de dosering met zich mee brengt en een
aanzienlijke belasting is voor de patiënten.
Er zijn twee soorten cholinerge receptoren, nicotinerge receptoren en
muscarinerge receptoren. De muscarinerge receptoren zijn G-eiwit-gekoppelde
receptoren en vijf moleculaire subtypes bekend (M1 - M5). De M1-receptoren
bevinden zich hoofdzakelijk in het centrale zenuwstelsel. Gebieden van de
hersenen waar deze receptoren gelokaliseerd zijn, zijn onder andere de cortex,
hippocampus en het striatum, gebieden die ook betrokken zijn bij cognitieve
processen zoals geheugen en leren. Verbeterde cholinerge receptor activatie,
ofwel door het toediening van cholinesteraseremmers of door muscarinische
agonisten, heeft geleid tot een verbeterd cognitief functioneren in diverse
diermodellen. Dit maakt M1 een potentieel therapeutisch target voor de
behandeling van cognitieve achteruitgang bij de ziekte van Alzheimer.
HTL0009936 is een specifieke M1 receptor agonist en er wordt gehypothetiseerd
dat het een mogelijke behandeling zou kunnen zijn bij de ziekte van Alzheimer,
waarbij het de cognitieve processen kan verbeteren.
Doel van het onderzoek
In deel A van de studie wordt de veiligheid en verdraagbaarheid van intraveneus
toegediende HTL0009936 onderzocht. tevens wordt dit deel van de studie gebruikt
om het optimale doserings regiem te bepalen voor deel B van de studie.
Objectives deel A
Het evalueren van het pharmacokinetisch profiel van HTL0009936 in gezonde
ouderen na korte en lange IV infusie.
Het evalueren van veiligheid en verdraagbaarheid van HTL0009936 in gezonde
ouderen na verschillende IV doserings regiems en orale toediening.
Het bepalen van een optimaal doseringsschema voor toediening van HTL009936 in
deel B
Het bepalen van de absolute biobeschikbaarheid van HTL0009936 na orale dosering.
In deel B van de studie zal de veiligheid van drie verschillende doserings
regiems van IV toegediende HTL0009936 verder worden onderzocht, evenals het
mogelijke effect van deze doseringen op een aantal cognitieve testen. tevens
wordt het effect van HTL0009936 in het tweede deel van de studie afgezet tegen
het effect van het bestaande geneesmiddel physostigmine, een cholinestarse
remmer.
De gehele studie zal informatie opleveren over pharmacokinetiek en
pharmacodynamiek van IV HTL0009936 ter verdere ontwikkeling van oraal toe te
dienen HTL0009936.
Part B
Het evalueren van het pharmacodynamisch profiel van drie target steady state
plasma concentraties van HTL0009936 in vergelijking tot placebo en een postieve
comparator.
Het evalueren van het pharmacokinetisch profiel van drie doseringen van
intraveneuze HTL0009936
Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van drie doseringen van
intraveneuze HTL0009936
Onderzoeksopzet
Deel A van de studie is een drie-weg sequentieel cross-over design, open label.
Deel B van de studie is een vijf-weg gerandomiseerd, placebo en comparator
gecontroleerde cross-over studie
Onderzoeksproduct en/of interventie
In deel A van de studie zal HTL0009936 IV en oral toegediend worden. In deel B zal zowel HTL0009936 als physostigmine IV worden toegediend.
Inschatting van belasting en risico
Belasting:
De belasting voor de deelnemers omvat de tijdsinvestering die vrijwilligers
moeten doen om naar de informatiebijeenkomst, keuring, cognitieve evaluatie
(Deel B van de studie alleen), de occasions en de nakeuring te komen. Verder
moeten zij zich houden aan verschillende leefregels. Tijdens de keuring,
occasions en nakeuring zal er bloed en urine worden verzameld. Tijdens beide
delen van de studie worden de deelnemers blootgesteld aan een infuus voor
maximaal 5 uur. In deel A van de studie bevat dit infuus alleen HTL0009936 in
verschillende doseringen. Daarnaast is er een orale occasion waarbij de
deelnemers HTL0009936 toegediend krijgen in de vorm van een drank. In deel B
van de studie zal er naast HTL0009936 ook physostigmine en placebo intraveneus
worden toegediend.
Risico:
Het risico voor de deelnemers wordt als laag beschouwd, omdat de start dosis
(0.1 mg) HTL0009936 10-voudig onder de start dosering van 1 mg in de eerdere
uitgevoerde orale studie ligt. Tevens is deze dosis 1000 maal onder de maximaal
getollereerde orale dosis van 100 mg. Verdere verhoging van de dosering zal
afhangen van zowel veiligheid, verdraagzaamheid en pharmacokinetiek en zal
alleen na interim analyse van de resultaten gebeuren.
Verdere kan het doen van een venapunctie en het inbrengen van een infuus zorgen
voor een blauwe plek. Het nuchter zijn en de onthouding van caffeine kan
symptomen als misselijkheid en hoofdpijn als gevolg hebben.
Publiek
Broadwater Road BioPark
Hertfordshire AL7 3AX
GB
Wetenschappelijk
Broadwater Road BioPark
Hertfordshire AL7 3AX
GB
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwiligers in de leeftijd van 65 jaar en ouder (inclusief). Onder *gezond* wordt verstaan: geen aanwijzingen voor actieve of chronische ziekte na een uitgebreid medische en operatieve voorgeschiedenis, een volledig lichamelijk onderzoek inclusief vitale functies, ECG (12-electroden), hematologie, bloed chemie en urine onderzoek;
2. BMI tussen 18 en 34 kg/m2, inclusief;
3. In staat om in goed Nederlands te communiceren met de onderzoeker;
4. Vrouwelijke deelnemers moeten post-menopausaal zijn;
5. Bereid tot deelname en in staat om schriftelijke geinformeerde toestemming te geven en zich te houden aan de studieprocedures en -voorwaarden;
6. Intermediaire (IM) of extensieve metaboliseerders (EM) zoals gebleken na CYP2D6 genotypering.;Aanvullende exclusiecriteria voor deel B alleen
1. Een score van <=-1 standard deviatie op tenminste een van de volgende screening testen: 15-woorden leer taak (geheugen), categorie fluency; dieren (executief fucntioneren) en de adaptieve tracker test (aandacht);
2. In staat tot en bereid om de cognitieve testen uit te voeren, zoals bewezen door de prestatie tijdens de training sessie van de testen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Wettelijk beperking of onvermogen om de eisen van het onderzoek te begrijpen en aan deze te voldoen;
2. Klinisch relevante voorgeschiedenis van afwijkende fysieke of mentale gezondheid die met de studie interfereert, zoals bepaald door anamnese en lichamelijk onderzoek bij de medische keuring en/of aan het begin van de eerste studiedag, zoals beoordeeld door de onderzoeker;
3. Ziekte die kan worden geassocieerd met cognitieve achteruitgang, zoals schizofrenie en dementie;
4. Klinisch relevante abnormale laboratoriumwaarden, ECG en vitale functies, of bevindingen bij lichamelijk onderzoek bij medische keuring en/of aan het begin van de eerste studiedag, zoals beoordeeld door de onderzoeker;
5. Systolische bloeddruk hoger dan 140 of lager dan 90 mm Hg, and diastolische bloeddruk hoger dan 90 en lager dan 50 mm Hg;
6. Bradycardie (hartslag < 45 slagen per minuut) of tachycardie (hartslag > 100 slagen per minuut) tijdens rust, op screening of baseline visit;
7. Een QTcF > 450 of < 300 msec op het ECG tijdens rust tijdens de screening of baseline visit;
8. Congenitaal verlengd QT syndroom of plotselinge dood in de persoonlijke voorgeschiedenis of in de familie geschiedenis;
9. Positieve testuitslag voor hepatitis B, C of HIV op de screening;
10. ASAT, ALAT, gamma GT of totaal bilirubine levels >1.5 keer de hoogste limiet van normaal op de screening;
11. Aanwijzingen voor significante nier insufficientie: GFR lager dan de laagsrte limiet van normaal (gecorrigeerd voor leeftijd) op screening;
12. Aanwezigheid of voorgeschiedenis (binnen 3 maanden voor de screening) van alcohol misbruik bij de medische voorgeschiedenis of door een alcohol inname van meer dan 2 standaard eenheden voor vrouwen en meer dan 3 standaard eenheden voor mannen (1 standaard glas is 10 gr alcohol), of door een positieve alcoholblaastest op de screening of bij opnname op de CRU, en het onvermogen om te stoppen met alcohol inname vanaf 24 uur voor screening, dosering en elke visit tot en met ontslag van de CRU;
13. Gebruik van tabak en/of nicotine bevattende producten binnen 90 dagen voor dosering;
14. De proefpersoon is een forse gebruiker van caffeine-houdende dranken (meer dan 8 koppen koffie of equivalent/dag) tijdens de screening en/of is niet in staat geen (methyl)xanthines (zoals koffie, thee, cola, chocolade) te gebruiken vanaf 24 uur voorafgaand aan doseren tot ontslag van de CRU;
15. Positieve testuitslag voor drugs, alcohol of cotinine bij screening en/of dag -1 van elke studieperiode;
16. Gelijktijdig gebruik van medicatie welke worden gemetaboliseerd door of remmers zijn van CYP2D6 (bijv. quinidine, paroxetine, fluoxetine) of remmers/inducers zijn van CYP3A4 (bijv. ketoconazole, ritonavir) binnen 21 dagen van de toediening van de studiemedicatie;
17. Het gebruik van medicatie die een substraat zijn voor de OCT2 transporter, inclusief amantadine, amiloride, cimetidine, dopamine, famotidine, memantine, metformin, pindolol, procainamide, ranitidine, varenicline, oxaliplatin en dofetilide;
18. Het nuttigen van voedsel of drinken waarin cranberry, granaatappel, sterfruit, grapefruit, piomelos, exotisch citrusfruit of bloedsinasappelen verwerkt zijn (inclusief jam en sappen) binnen 3 dagen voor en tidjens opname op de CRU;
19. De vrijwilliger is niet in staat om geen medicatie te gebruiken die, volgens de onderzoeker, interfereert met de mogelijkheid om mee te doen met het onderzoek, vanaf 7 dagen voor dosering tot en met de laatste follow-up visit;
20. Vrouwelijke deelnemers die in staat zijn om kinderen te krijgen;
21. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis met ernstige allergieen of heeft een anafylactische reactie gehad op voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie of voedsel;
22. Een voorgeschiedenis met epilepsie of andersoortige aanvallen;
23.Voorgeschiedenis of klinische aanwijzingen voor een ziekte en/of bestaan van een chirurgische of medische toestand die kan interfereren met de absorptie, distributie, metabolisme of excretie van de studiemedicatie;
24. Deelname aan een geneesmiddelenonderzoek in de 3 maanden voorafgaand aan de toediening van de eerste dosering van de studiemedicatie of vaker dan 4 keer per jaar;
25. Donatie of verlies van bloed boven de 500 ml binnen 3 maanden (mannen) of 4 maanden (vrouwen) voor de keuring;
26. Elke andere factor die naar beoordeling van de onderzoeker de uitvoering van de studie zou compliceren of concessies zou doen aan het welbevinden van de proefpersoon.;Additionele exclusie criteria voor deel B alleen:
1. Een score >0 op de CDR;
2. Een score van <24 op de MMSE;
3. Een score van >13 op de BDI;
4. De vrijwilliger werkt in ploegendienst of heeft/zal meer dan 2 tijdszones passeren in 48 uur voorafgaand aan occasion 1 tot met opname op de CRU voor occasion 5;
5. Regelmatig dutten overdag (vaker dan 2 keer per week) waar een dut is gedefinieerd als een episode van slaap langer dan een uur buiten de normale bedtijden om (volgens de deelnemer's eigen inschatting);
6. Vrijwilliger laat symptomen zien van een slaapstoornissen of soortgelijke stoornis.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2014-004123-43-NL |
| CCMO | NL51371.056.14 |