EEN FASE 3, DUBBELBLIND, GERANDOMISEERD, PLACEBOGECONTROLEERD ONDERZOEK VAN 52 WEKEN MET PARALLELLE GROEPEN OM DE WERKZAAMHEID, VEILIGHEID EN VERDRAAGBAARHEID VAN PF-04950615 TE BEOORDELEN BIJ PATIËNTEN MET PRIMAIRE HYPERLIPIDEMIE OF GEMENGDE DYSLIPIDEMIE MET EEN RISICO OP CARDIOVASCULAIRE VOORVALLEN

Een lid van het onderzoeksteam van de onderzoeker die de juiste kwalificaties heeft dient te bepalen of de proefpersonen in aanmerking komen voor het onderzoek en dat te documenteren, voordat de proefpersonen worden opgenomen in het onderzoek.
De proefpersonen moeten voldoen aan alle opnamecriteria die volgen, om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:
1. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd toestemmingsformulier waaruit blijkt dat de patiënt (of een wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger) is geïnformeerd over alle relevante aspecten van het onderzoek.
2. Proefpersonen die bereid en in staat zijn om te voldoen aan de geplande bezoeken, het behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.
3. Mannen en vrouwen >= 18 jaar of ouder, indien wettelijk toegestaan.
4. Met primaire hyperlipidemie of gemengde dyslipidemie.
5. Alle klinische centra behalve die in Nederland: De proefpersonen moeten een stabiele dosis gebruiken van ofwel simvastatine 40 mg of meer, rosuvastatine 10 mg of meer, atorvastine 20 mg of meer of pravastine 40 mg of meer, gedurende ten minste 6 weken voor de screening.
- Er mogen geen plannen zijn ten tijde van de screening en randomisatie om de dosis statine te wijzigen tijdens het onderzoek.;Alleen voor klinische centra in Nederland: De proefpersonen moeten een maximaal tolereerbare stabiele dosis gebruiken van ofwel simvastatine, rosuvastatine, atorvastine of pravastine, gedurende ten minste 6 weken voor de screening. Geen enkele dosis mag lager zijn dan simvastatine 40 mg, rosuvastatine 10 mg, atorvastatine 20 mg of pravastatine 40 mg.
- Er mogen geen plannen zijn ten tijde van de screening en randomisatie om de dosis statine te wijzigen tijdens het onderzoek.
- De maximaal tolereerbare dosis is ofwel de hoogste dosis die de proefpersoon kan tolereren ofwel de hoogste dosis die in de mening van de onderzoeker veilig kan worden voorgeschreven.
6. De proefpersonen moeten een hoog of zeer hoog risico lopen op een CV voorval, gedefinieerd als:
a.Bekende cardiovasculaire ziekte of risico-equivalenten voor cardiovasculaire ziekte:
- Bekende voorgeschiedenis van cardiovasculaire ziekte:
- Coronaire hartziekte: voorgeschiedenis van een acuut myocardinfarct, of bewijzen van een asymptomatisch myocardinfarct of myocardischemie, of voorgeschiedenis van instabiele angina en stabiele angina pectoris, of voorgeschiedenis van coronaire procedures (coronaire angioplastiek en kransslagaderoperatie) of;
- Andere klinische atherosclerotische aandoeningen: perifere arteriële aandoening, of aorta-aneurysma in de buik, of arteriële carotis aandoening (symptomatische [bijv. TIA of CVA
ontstaan in carotis] of > 50% stenose op angiografie of echo), of andere mogelijke vormen van een klinische atherosclerotische aandoening (bijv. aandoening van de nierslagader),of;
- Type 2- of type 1-diabetes, of;
- Chronische nierziekte, gedefinieerd als een glomerulusfiltratiesnelheid (GFR) berekend met de MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)-formule van 30 tot en met 60 ml/min/1,73 m2.
b. Aanwezigheid van meerdere risicofactoren:
Proefpersonen zonder voorgeschiedenis van cardiovasculaire ziekte of zonder risico-equivalenten voor cardiovasculaire ziekte, maar die 3 of meer van de risicofactoren uit de onderstaande lijst hebben:
- Huidige roker van sigaretten, zoals gedefinieerd als 30 dagen of meer hebben gerookt op het moment van de screening.
- HDL-C < 40 mg/dl (< 1,0 mmol/l) bij de screening of verhouding TC/HDL-C >/= 6.
- Familiale voorgeschiedenis van voortijdige cardiovasculaire ziekte (bij een mannelijke verwant in de eerste graad < 55 jaar, bij een vrouwelijke verwant in de eerste graad < 65 jaar).
- Leeftijd (mannen >= 55 jaar; vrouwen >= 65 jaar).
- hs-CRP > 2,0 mg/l bij de screening.
7. De lipiden moeten voldoen aan de volgende criteria voor een basisbehandeling met een :
- Nuchtere LDL-C >= 100 mg/dl (2,59 mmol/l) tijdens 2 screeningbezoeken (screeningbezoeken S1 en S3) en de waarde op het derde screeningsbezoek (S3) binnen 7 dagen (± 3 dagen) na randomisatie mag niet hoger of lager zijn dan 20% van deze aanvankelijke waarde (om de variabiliteit met betrekking tot de assay van nuchtere LDL-C te beheersen), zoals beschreven in Rubriek 7.1.
N.B. Als de nuchtere LDL-C bij screeningbezoek S3 lager of hoger is dan 20% van de initiële waarde, mag de LDL-C eenmaal worden herhaald (binnen 7 dagen van de randomisatie); de proefpersoon komt in aanmerking vor deelname als de waarde van deze herhaalde test binnen 20% (inclusief) is van de waarde bij screeningbezoek S3.
- Alle proefpersonen moeten een nuchtere TG <= 400 mg/dl (4,51 mmol/l) hebben op het derde screeningbezoek (S3).
8. Vruchtbare mannelijke en vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om een uiterst effectieve anticonceptiemethode toe te passen tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 63 dagen na de laatste dosis van de toegewezen behandeling. Een patiënt is vruchtbaar als hij/zij naar de mening van de onderzoeker biologisch in staat is om kinderen te krijgen en seksueel actief is (Rubriek 4.4.2).
Vrouwelijke proefpersonen die niet vruchtbaar zijn (d.w.z. voldoen aan ten minste een van de volgende criteria):
- een hysterectomie en/of bilaterale oöforectomie hebben ondergaan die gedocumenteerd is;
- medisch bevestigde ovariuminsufficiëntie hebben; of
- de postmenopauzale status hebben bereikt, gedefinieerd als: stopzetting van de regelmatige menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden zonder alternatieve pathologische of fysiologische oorzaak; en een FSH- (follikelstimulerend hormoon) gehalte in het serum hebben binnen het referentiegebied van het laboratorium voor postmenopauzale vrouwen.

Proefpersonen die aan een van de volgende voorwaarden voldoen, worden niet opgenomen in het onderzoek:
1. Proefpersonen die personeelsleden zijn van het onderzoekscentrum en rechtstreeks betrokken bij de uitvoering van het onderzoek en hun familieleden, personeelsleden die anderszins werken onder toezicht van de onderzoeker, of proefpersonen die werknemers zijn van Pfizer en rechtstreeks betrokken bij de uitvoering van het onderzoek.
2. Deelname binnen 1 maand aan een ander onderzoek naar een of meer kleinmoleculaire experimentele geneesmiddel(en) (fase 1 4) binnen 1 maand of 5 halfwaardetijden, als dat langer is, met uitzondering van CETP (cholesterylester transfer proteïne)-remmers (onbeperkt) of biologische middelen binnen 6 maanden of 5 halfwaardetijden, als dat langer is, vóór het huidige onderzoek begint en/of tijdens deelname aan het onderzoek (de onderzoeker moet uitgaan van de documenten verstrekt door de proefpersoon over het andere onderzoek om de halfwaardetijd van het onderzoeksproduct te bepalen). Als de codering is verbroken en de onderzoeker weet (met documentatie) dat de proefpersoon een placebo heeft gekregen, kan deze worden opgenomen in het onderzoek.
3. Proefpersonen die eerder zijn blootgesteld aan PF-04950615 of een andere experimentele PCSK9-remmer.
4. Proefpersonen die geen injecties kunnen krijgen, zelf toegediend of toegediend door een familielid of thuiszorgverlener.
5. Voorgeschiedenis van cardiovasculaire of cerebrovasculaire voorvallen of procedures (bijv. myocardinfarct, CVA, TIA, angioplastiek) in de afgelopen 90 dagen.
6. Congestief hartfalen, New York Heart Association functionele klasse IV, of ejectiefractie linkerventrikel gemeten met beeldvorming < 25%.
7. Slecht gecontroleerde hypertensie bij een screeningbezoek of bij de randomisatie (gedefinieerd als het gemiddelde van twee metingen van de systolische bloeddruk hoger dan 160 mmHg of het gemiddelde van twee metingen van de diastolische bloeddruk hoger dan 100 mmHg, zelfs met behandeling). Proefpersonen met hypertensie die onder controle is met een stabiele dosering van antihypertensiva mogen worden opgenomen. Er mag een aanvullende bloeddrukmeting worden uitgevoerd binnen het uur of aan het einde van het bezoek, om een resultaat te bevestigen.
8. Voorgeschiedenis van een hemorragisch CVA of lacunair infarct.
9. Huidige onbehandelde hypothyreoïdie of thyroïdstimulerend hormoon (TSH) > bovengrens van de normaalwaarde (ULN) bij de screening. Proefpersonen die worden behandeld en bij wie de waarde onder controle is moeten minimaal zes maanden een stabiele dosis thyroïdhormoon hebben gekregen.
10. Huidige geschiedenis van alcoholisme of drugverslaving overeenkomstig de criteria van de DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) IV binnen 12 maanden vóór de screening. Recreatief druggebruik binnen 12 maanden vóór de screening.
11. Voorgeschiedenis van kanker binnen de laatste 5 jaar (met uitzondering van cutaan basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom die werd behandeld door excisie).
12. Medische voorgeschiedenis van een positief testresultaat voor hiv (humaan immunodeficiëntievirus).
13. Een aandoening of ziekte die het hematologische, renale, hepatische, pulmonale, endocriene of gastro-intestinale systeem, het immuunsysteem of het centraal zenuwstelsel kan aantasten (tenzij niet klinisch significant geacht door de onderzoeker en/of de opdrachtgever) of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren. Voorbeelden van dergelijke aandoeningen zijn onder andere nefrotisch syndroom, ongecontroleerde diabetes, bovenmatig alcoholgebruik, cholestatische leveraandoening, niet-stabiele psychische stoornis.
14. Gebruik van andere statinen dan atorvastatine, rosuvastatine, simvastatine, pravastatine of gebruik van rode gist rijst.
15. Aferese ondergaan of start van aferese hebben gepland.
16. Start van, of verandering in andere receptplichtige medicijnen van lipidenverlagende middelen, kruidengeneesmiddel of supplementen (waaronder voedingsmiddelen met toegevoegde plantaardige sterolen en stanolen) binnen 6 weken voor de screening (uitzondering: start van of verandering in multivitamines gebruikt voor algemene gezondheidsdoeleinden is aanvaardbaar). Kortdurend gebruik van geneesmiddelen om acute aandoeningen te behandelen en vaccins zijn toegestaan (bijv. antibiotica of geneesmiddelen tegen allergie).
17. Proefpersonen die systemische corticosteroïden gebruiken, d.w.z. oraal, intraveneus (i.v.), intramusculair (i.m.) of intra-articulair. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden, of van topische of oftalmologische corticosteroïden is toegestaan. Er moet worden overlegd met de medische waarnemer over proefpersonen die topische middelen in een hoge concentratie op grote delen van het lichaam gedurende lange tijd krijgen.
18. Proefpersonen die receptplichtige geneesmiddelen gebruiken die gecontra-indiceerd zijn bij het gebruik van statinen. Zie de productinformatie van de statinen voor deze geneesmiddelen.
19. Voorgeschiedenis van allergische of anafylactische reactie op therapeutische of diagnostische monoklonale antilichamen (IgG-eiwitten) of moleculen gemaakt van bestanddelen van monoklonale antilichamen (bijv. Enbrel®, dat het Fc-deel van een antilichaam bevat, of Lucentis®, dat een Fab is).
20. Proefpersonen die allergisch zijn voor latex (vanwege de mogelijke blootstelling aan latex of droge rubber in de dop van de voorgevulde injectiespuit tijdens zelfinjectie).
21. Abnormale waarden bij bloedonderzoek, klinische chemie, urineonderzoek of ecg*s die door de onderzoeker klinisch significant worden geacht.;Zie het protocol voor exclusiecriteria 22-29