Een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, 'double dummy' fase 3-onderzoek met werkzame controle en parallelle groepen voor beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van RPC1063 oraal toegediend aan patiënten met 'relapsing' multiplesclerose

Multiple sclerose (MS) is een chronische auto-immuun en neurodegeneratieve
ziekte van het centraal zenuw stelsel (CZS), gekarakteriseerd door inflammatie,
demyelinisatie, neuronaal en oligodendrociet verlies en verstoren van de
bloed-hersen barrière. Er is op dit moment geen genezing mogelijk voor MS. De
behandeling van MS met immuun modulerende medicatie is gebruikelijk. Het doel
van de huidige therapieën bestaat uit het verbeteren van de kwaliteit van leven
van patiënten door de symptomen en terugvallen onder controle te houden.

De huidige goedgekeurde eerste-lijn immuun modulerende therapien hebben een
matige werkzaamheid, verminderen het aantal terugvallen met ongeveer 30% en
verminderen handicap vermeerdering vergeleken met placebo. Natalizumab
(Tysabri®een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam, reduceert het aantal
terugvallen met 68% en vermindert het risico op constante progressie van
handicap met 42% vergeleken met placebo. De huidig goedgekeurde medicatie wordt
gekarakteriseerd door een combinatie van beperkt therapeutisch nut,
veiligheidsrisico*s en/of therapietrouw problemen, wat suggereert dat er
behoefte is aan de ontwikkeling van effectieve, goed getolereerde orale actieve
MS therapieën.

Klinische ervaring met fingolimod (FTY720, Gilenya®) ondersteunt sterk de
rationale voor therapeutische targeting van S1PR bij MS. Fingolimod, een orale
medicatie recentelijk goedgekeurd voor de behandeling van MS, heeft
gedemonstreerd een superieur werkzaamheidsprofiel te hebben; vergeleken met
IFN- * verminderen terugvallen met 52%. Fingolimod is niet specifiek voor
S1P1R. Het middel stimuleert ook drie andere gerelateerde receptoren.
Verschillende toxiciteiten geassocieerd met fingolimod behandeling zouden
geassocieerd kunnen zijn met het gebrek aan specificiteit voor S1P1R. RPC1063
is een klein molecuul samenstelling dat selectief en potentieel S1P1R
activeert, resulterend in beslaglegging van lymfocyten in perifeer lymfoiede
organen en behoud van de endotheliale barrière integriteit.

Primaire doelstelling:
Beoordelen of de klinische werkzaamheid van RPC1063 groter is dan die van
interferon (IFN) *-1a (Avonex®) in het verminderen van het aantal klinische
relapsen bij patiënten met RMS.
Secundaire doelstellingen:
* Beoordelen van het effect van RPC1063 op het aandeel patiënten met
nieuwe/groter wordende T2-laesies in maand 12
* Evalueren of de werkzaamheid van RPC1063 groter is dan die van IFN *-1a in
het vertragen van de accumulatie van invaliditeit, zoals vastgesteld door de
Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) en gezichtsfunctie zoals gemeten
door middel van de low-contrast letter acuity-test (LCLA)
* Evalueren of de werkzaamheid van RPC1063 groter is dan die van IFN *-1a in
het vertragen van de accumulatie van invaliditeit, zoals vastgesteld door de
Expanded Disability Status Scale (EDSS)
* Beoordelen van het effect van RPC1063 op hersenatrofie over een periode van
12 maanden
* Evalueren van het effect van RPC1063 op door de patiënt gerapporteerde
levenskwaliteit zoals vastgesteld door de Multiple Sclerosis Quality of Life-54
(MSQOL-54)
* Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van RPC1063 bij patiënten
met RMS
Verkennende doelen:
Evalueren van de effecten van RPC1063 op andere MRI-uitkomsten waaronder aantal
en volume van GdE T1-laesies, volume van T2-laesies, aantal nieuwe of groter
wordende T2-laesies, volume van niet-verergerende T1-laesies, aantal nieuwe
niet-verergerende T1-laesies en metingen van hersenatrofie

Onderzoek RPC01-301 is een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind,
dubbel-placebo, actief-gecontroleerd parallel groepsonderzoek voor het
evalueren van de werkzaamheid en veiligheid RPC1063, oraal toegediend aan
patiënten met RMS. In dit onderzoek zullen gedurende een periode van 12 maanden
dagelijks twee doses RPC1063 worden toegediend aan een actieve controle, IFN
*-1a (Avonex®). Patiënten blijven gerandomiseerde, geblindeerde behandeling
krijgen tot de laatste actieve patiënt ten minste 12 maanden is behandeld,
gevolgd door een veiligheidsfollow-upbezoek 28 dagen daarna.
Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel-placebo vergelijking van
RPC1063 met een actieve controle (IFN *-1a) bij patiënten met RMS, volgens de
herziene McDonald-criteria van 2010. Ongeveer 1200 patiënten die voldoen aan de
geschiktheidscriteria zoals vastgesteld tijdens de screeningsperiode van 30
dagen, zullen 1:1:1 willekeurig worden toegewezen voor het krijgen van één of
twee dagelijkse doses RPC1063 (0,5 mg of 1 mg) of een wekelijkse dosis IFN *-1a
30 *g intramusculair (IM) gedurende 12 maanden.
Er wordt een aanpak met *dubbele beoordelaars* gebruikt om de werkzaamheid en
veiligheid te evalueren, om mogelijke deblindering als gevolg van geobserveerde
werkzaamheid, bijwerkingen of veranderingen van laboratorium te voorkomen. Elke
locatie heeft twee onderzoekers: een hoofdonderzoeker of behandelend
onderzoeker (behandelend onderzoeker) en een geblindeerde evaluator
(keuringsonderzoeker of beoordelaar). De behandelend onderzoeker is de
beoordelaar van de veiligheid; dit moet een neuroloog zijn met ervaring in het
behandelen van multiple sclerose (MS)-patiënten. De behandelend onderzoeker
heeft toegang tot zowel de veiligheids- als werkzaamheidsgegevens en zal alle
beslissingen m.b.t. behandeling nemen op basis van de klinische respons en de
laboratoriumuitslagen van de patiënt. De geblindeerde evaluator is de
beoordelaar van de werkzaamheid; dit moet een neuroloog of andere arts zijn die
opgeleid is in het toepassen van de EDSS. De geblindeerde evaluator is
verantwoordelijk voor toepassen van de EDSS. De behandelend onderzoeker en de
geblindeerde evaluator mogen niet van rol wisselen.
Patiënten krijgen de instructie om contact op te nemen met de behandelend
onderzoeker bij vermoede relapsen tijdens het onderzoek. De behandelend
onderzoeker zal de patiënten evalueren om vermoede relapsen tijdens het
onderzoek waar nodig te bevestigen. Een relaps wordt gedefinieerd als het
optreden van nieuwe of verergerende neurologische symptomen, die toe te
schrijven zijn aan MS en die onmiddellijk voorafgegaan worden door een relatief
stabiele of verbeterende neurologische toestand van ten minste 30 dagen. De
nieuwe en verergerende neurologische symptomen moeten vergezeld gaan van
objectieve neurologische verslechtering, gebaseerd op onderzoek door de
geblindeerde evaluator, die klopt met een verhoging van ten minste een halve
punt op de EDSS, of 2 punten op een van de toepasselijke Functional System
(FS)-scores, of 1 punt op twee op meer van de toepasselijke FS-scores. De
verandering in scores op de FS-schaal moet overeenkomen met de symptomen van de
patiënt (bijv. een door de patiënt gerapporteerde verandering in
gezichtsscherpte moet overeenkomen met een verandering in de FS-score voor
gezichtsscherpte). De symptomen moeten >24 uur aanhouden en mogen niet toe te
schrijven zijn aan verwarrende klinische factoren (bijv. koorts, infectie,
letsel, negatieve reacties op concomitante geneesmiddelen).
Onderzoeksbeoordelingen zullen bestaan uit lichamelijk onderzoek,
lichaamsfuncties, bloedtests en MRI (zonder en met Gadolinium-contrast).
Verschillende van de bijwerkingen die opgemerkt zijn in klinische onderzoeken
naar fingolimod kunnen een gevolg van S1P1R-stimulatie zijn, en zullen daarom
nauwgezet in de gaten worden gehouden in het onderzoek. Deze bijwerkingen zijn
onder andere bradycardie en hartgeleidingsstoornissen (elektrocardiogram
[ECG]-bewaking, lichaamsfuncties), pulmonale toxiciteit (geforceerd expiratoir
volume in 1 seconde [FEV1], geforceerde vitale capaciteit (FVC)-metingen en
longdiffusiecapaciteitstest [DLCO]-metingen), macula-oedeem (oogheelkundige
bewaking waaronder optische coherentie-tomografie [OCT]), cutane maligniteit
(dermatologische onderzoeken) en hepatotoxiciteit (leverfunctietests [LFT's]).
Patiënten die een relaps krijgen kunnen behandeling met intraveneuze (IV)
corticosteroïden krijgen. Het volgende gestandaardiseerde behandelingsregime
moet worden gebruikt: zoals gegarandeerd, 1,0 g IV methylprednisolon per dag
gedurende maximaal 5 opeenvolgende dagen. Een geleidelijke verlaging van
corticosteroïden is niet toegestaan. Afwijking van het gestandaardiseerde
behandelingsregime is niet toegestaan, tenzij deze goedgekeurd is door de
Medisch-ethische toetsingscommissie. De onderzoeker moet proberen om therapieën
of behandelingen voor symptomen die gerelateerd zijn aan MS (bijv.
spasticiteit, incontinentie, pijn, vermoeidheid) redelijk constant te houden
gedurende het onderzoek. Er mogen echter veranderingen worden doorgevoerd als
dit naar het klinische oordeel van de behandelend onderzoeker gunstig is voor
het welzijn van de patiënt.
Er zal alles aan worden gedaan om patiënten te volgen die voortijdig stoppen
met de behandeling door gebrek aan respons, bijwerkingen of andere redenen, ook
als er alternatieve behandeling wordt gegeven. Deze patiënten zullen worden
gevolgd voor het verzamelen van veiligheidsgegevens, inclusief
lymfocytenopbrengst, en voor de beoordeling van hun ziektestatus gedurende
minimaal 3 maanden.
De subschaal Cognitieve functie van de MSQOL-54 zal worden vastgesteld om de
levenskwaliteit en subjectieve cognitieve stoornis te evalueren.

Voor alle patiënten zal de eerste onderzoeksbehandeling bestaan uit een dosistitratieregime van 7 dagen. Voor patiënten die gerandomiseerd zijn voor het krijgen van actieve behandeling met RPC1063 zal dit regime bestaan uit 0,25 mg RPC1063 beginnend op Dag 1 gedurende 4 dagen, vervolgens 0,5 mg RPC1063 beginnend op Dag 5 gedurende 3 dagen, gevolgd door het toegewezen behandelingsniveau beginnend op Dag 8. In aanmerking komende patiënten worden 1:1:1 gerandomiseerd voor het krijgen van 1 van de volgende drie regimes gedurende 12 maanden: > Wekelijkse injectie met IFN >-1a 30 >g IM > Dagelijkse capsule 0,5 mg RPC1063, oraal > Dagelijkse capsule 1 mg RPC1063, oraal De randomisatie wordt gestratificeerd op baseline EDSS (>3,5; >3,5) en land. In dit onderzoek wordt een opzet met dubbele placebo gebruikt. Patiënten die gerandomiseerd zijn naar RPC1063 0,5 of 1 mg krijgen dus ook wekelijks overeenkomende IM injecties met een placebo en patiënten die gerandomiseerd zijn naar IFN >-1a 30 >g krijgen ook dagelijks overeenkomende orale capsules met een placebo. RPC1063 en de placebo worden gegeven als met poeder gevulde capsules. RPC1063 geneesmiddelstof is gemengd met Avicel PH-102 microkristallijn cellulose, Cabosil siliconendioxide, croscarmellose-natrium en magnesiumstearaat in Capsugel Coni-Snap, Zweedse oranje ondoorzichtige capsules van harde gelatine. Er zijn drie dosissterktes voor RPC1063 geprepareerd voor de klinische onderzoeken; 0,25 mg (capsule maat 4), 0,50 mg (capsule maat 4) en 1,0 mg (capsule maat 4). Voor de placebo bevatten dezelfde maat 4 Capsugel Coni-Snap, Zweedse oranje ondoorzichtige capsules van harde gelatine dezelfde gemengde ingrediënten als hierboven beschreven. Alle drie de doses RPC1063 en de placebocapsules zien er hetzelfde uit. Injecties met IFN >-1a voor de onderzoeksbehandeling en overeenkomend placebo worden geleverd in voorgevulde injectiespuiten, die bij elk bezoek aan de patiënten worden gegeven en die een voldoende hoeveelheid IFN >-1a (of overeenkomend placebo) voor elk doseringsinterval bevatten.

Verschillende van de bijwerkingen die opgemerkt zijn in klinische onderzoeken
naar fingolimod kunnen een gevolg van S1P1R-stimulatie zijn, en zullen daarom
nauwgezet in de gaten worden gehouden in het onderzoek. Deze bijwerkingen zijn
onder andere bradycardie en hartgeleidingsstoornissen (elektrocardiogram
[ECG]-bewaking, lichaamsfuncties), pulmonale toxiciteit (geforceerd expiratoir
volume in 1 seconde [FEV1], geforceerde vitale capaciteit (FVC)-metingen en
longdiffusiecapaciteitstest [DLCO]-metingen), macula-oedeem (oogheelkundige
bewaking waaronder optische coherentie-tomografie [OCT]), cutane maligniteit
(dermatologische onderzoeken) en hepatotoxiciteit (leverfunctietests [LFT's]).