Een fase III, open-label, gerandomiseerde studie van AZD9291 versus *platinum-based doublet chemotherapy* bij patiënten met lokaal gevorderde of uitgezaaide niet-kleincellig longkanker, wiens ziekte progressief is op eerdere epidermale groei factor receptor tyrosine kinase inhibitor therapie en wiens tumor een T790 mutatie heeft in het epidermale groei factor receptor gen (AURA3)

Longkanker is al tientallen jaren de meest voorkomende vorm van kanker in de
wereld, en in 2008 waren er naar schatting 1.610.000 nieuwe gevallen, wat
neerkomt op 12,7% van alle nieuwe kankergevallen. Het was ook de meest
voorkomende oorzaak van overlijden door kanker, met 1.380.000 sterfgevallen
(18,2% van het totaal).
NSCLC vertegenwoordigt ongeveer 80% tot 85% van de longkankers. Helaas heeft op
tijdstip van diagnose ongeveer 70% van patiënten NSCLC in reeds gevorderde of
metastatische ziekte en is niet ontvankelijk voor chirurgische resectie.
Bovendien is een aanzienlijk percentage van vroeg stadium NSCLC patiënten die
een operatie hebben ondergaan nadien recidief en sterven als gevolg van hun
longkanker. Patiënten met gevorderd NSCLC hebben een gemiddelde totale
overleving (OS) van 10 tot 12 maanden.
Behandeling van gevorderd NSCLC kan worden geleid door de aanwezigheid van
bepaalde genen zoals EGFR, anaplastisch lymfoom kinase (AnLK) en KRAS mutaties.
De incidentie van epidermale groeifactor receptor mutatie positieve (EGFRm +)
NSCLC is ongeveer 10-15% en 30-40% van de patiënten in respectievelijk het
Westen en Azië.
Hoewel de eerste-(bijv. erlotinib, gefitinib) en tweede generatie (bijv.
afatinib) epidermale Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Remmers (EGFR TKIs)
zijn vastgesteld als therapie voor patiënten met NSCLC die bekend zijn met
activerende mutaties in EGFR (EGFRm +), heeft het ontstaan van een secundaire
mutatie in het T790M gen in patiënten behandeld met een EGFR TKI een
resistentie tegen deze klasse van therapie bij ongeveer 60% van de patiënten.
Selectieve remming van EGFR tyrosine kinase heeft een klinisch voordeel
aangetoond bij
ongeveer 70% van patiënten met gevorderd NSCLC.
AZD9291 is een krachtige onomkeerbare remmer van zowel de enkelvoudige EGFRm +
(TKI gevoeligheid verleende mutatie) als de dubbele EGFRm + / T790M + (TKI
resistentie verstrekkende mutatie) receptor vorm van EGFR met een aanzienlijke
selectiviteit marge in vergelijking met wild-type EGFR.
Daarom heeft AZD9291 de potentie om klinisch voordeel te geven aan patiënten
met gevorderd NSCLC die zowel de enkelvoudige gevoeligheid mutaties als de
weerstandsmutaties hebben na de voorafgaande behandeling met een EGFR-TKI.

Bepalen van de veiligheid en effectiviteit, gemeten als progressie vrije
overleving, van AZD9291 versus platinum-based doublet chemotherapy in patienten
met EGFR mutatie positieve en T790M mutatie positieve lokaal gevorderde of
uitgezaaide niet-kleincellig longkanker, die progressief zijn na behandeling
met een goedgekeurde EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor (EGFR TKI).

Fase 3, open-label, gerandomiseerd onderzoek
Randomisatie 2:1 naar:
- AZD9291 (80 mg oraal, eenmaal daags)
- Pemetrexed (500 mg/m2) + carboplatin (AUC5) / cisplatin (75mg/m2) (gegeven op
dag 1 van een kuur van 21 dagen)

Aan patiënten uit de chemotherapie arm, die progressief zijn geworden, wordt
gevraagd om te starten met inname van AZD9291 (cross-over). Progressie dient
bevestigd te worden door zowel de behandelend arts als door een onafhankelijke
centrale radioloog met behulp van een scan. Voor deelname aan de cross-over
dient een apart toestemmingsformulier ondertekent te worden. Als een patiënt
niet wenst te starten met de inname van AZD9291, wordt het oorspronkelijke
visiteschema verder gevolgd.

Patient ontvangt of AZD9291 (80 mg oraal, eenmaal daags) of Pemetrexed (500 mg/m2) + carboplatin (AUC5) / cisplatin (75mg/m2) (gegeven op dag 1 van een kuur van 21 dagen). Aan patiënten uit de chemotherapie arm, die progressief zijn geworden, wordt gevraagd om te starten met inname van AZD9291 (cross-over). Progressie dient bevestigd te worden door zowel de behandelend arts als door een onafhankelijke centrale radioloog met behulp van een scan. Als een patiënt niet wenst te starten met de inname van AZD9291, wordt het oorspronkelijke visiteschema verder gevolgd.

Patienten worden op verschillende dagen tijdens het onderzoek onderworpen aan
de volgende behandelingen:
- anamnese
- lichamelijk onderzoek
- WHO performance status
- vitale functies (bloeddruk, hartslag)
- lengte
- gewicht
- CT or MRI scan
- ECG
- oogonderzoek
- bloed en urine onderzoek
- MUGA/echocardiogram
- vragenlijsten (EORTC QLQ C-30, QLQ-LC13, EQ-5D-5L and PRO CTCAE) (e-device)
- zwangerschapstest

De bijwerkingen die door AZD9291 veroorzaakt kunnen worden zijn: diarree,
huiduitslag of acne, droge huid, veranderingen van de nagels, nagelinfecties of
verandering van de wimpers, hartklachten, droge ogen of verdunning van de
voorste laag van het oog, veranderingen van het slokdarm-, maag- of
darmslijmvlies en ontsteking van de longen.