Een onderzoek naar de werking van lixisenatide (een nieuw, op
darmhormoon gebaseerd diabetes medicijn) en insuline glulisine (een
veelgebruikt gangbaar diabetes medicijn) op de nierfunctie

Diabetische nierziekte is een veel voorkomende oorzaak van chronische
nierinsufficiëntie en eindstadium nierfalen. Met het in de wereld steeds
frequenter voorkomen van obesitas en type 2 diabetes mellitus (T2DM), zal ook
het aantal patiënten met diabetische nierziekte de komende jaren fors toenemen.
Diabetische nierziekte is een multifactoriële aandoening, waarbij factoren
zoals chronische hyperglykemie, glycosyleringsproducten (zogenaamde AGEs),
oxidatieve stress, hypertensie, glomerulaire hyperfiltratie en
pro-inflammatoire cytokines. Grote prospectieve studies toonden aan dat
intensieve glucose en bloeddruk controle, de laatste voornamelijk met behulp
van medicijnen die ingrijpen in het renine angiotensine-aldosteron-systeem
(RAAS), de progressie van diabetische nierziekte kan vertragen/stoppen, zowel
in type 1 diabetes en T2DM. Ondanks het veelvuldige gebruik van intensief
multifactoriele behandeling wordt diabetische nierziekte nog altijd veel
waargenomen en behandeld in de klinische praktijk. Dit wijst op een onvervulde
behoefte aan nieuwe of aanvullende renoprotectieve therapieen. Op basis van
preklinische en kleine studies bij niet-diabetes patiënten met een normale
nierfunctie, lijken de incretine gebaseerde therapieën, te weten de
glucagonachtige peptide-1 receptor (GLP-1) agonisten en
dipeptidylpeptidase-4-remmers, een veelbelovende optie. Echter, tot op heden,
is het het potentieel beschermend effect van deze nieuwe geneesmiddelen
onvoldoende onderzocht in humane diabetes. Daarnaast hebben recente
preklinische onderzoeken aangetoond dat micropartikels van podocyten in de
urine mogelijk als een niet-invasieve marker voor vroege diabetische nierziekte
zouden kunnen worden gebruikt. De huidige studie beoogt de mechanistische en
klinische effecten van GLP-1 receptor agonisten op de renale fysiologie en
biomarkers in T2DM patiënten te onderzoeken. Ook beoogt deze studie
micropartikels van podocyten in de urine te verkennen als nieuwe biomarker van
diabetische nierziekte in mensen.

Hypothesen: Behandeling met de GLP-1 receptor agonist lixisenatide, vergeleken
met insuline glulisine (een insuline-analoog), werkt renoprotectief door
verbetering van de renale hemodynamiek, daling van de bloeddruk en het remmen
van systemische laaggradige ontsteking in T2DM patiënten. Daarnaast,
micropartikels van podocyten in de urine van mensen is een nieuwe, sensitieve
en niet-invasieve biomarker voor vroege diabetische nierziekte.

Hoofdstudie:
Primaire doelstelling: Het onderzoeken van de effecten op lange termijn (d.w.z.
na 8 weken behandeling) van de GLP-1 receptor agonist lixisenatide versus een
enkele dosis prandiale insuline op de renale hemodynamiek (glomerulaire
filtratiesnelheid/effectieve renale plasma flow) in patiënten met type 2
diabetes.

Secundaire doelstellingen: het bepalen van het effect van behandeling op
markers van nierbeschadiging, renale tubulusfunctie en bloeddruk.

Tertiaire doelstellingen: het bepalen van het effect van behandeling op
antropometrie, lichaamsvet, glykemische variabelen, lipiden,
ontstekingsparameters, systemische hemodynamische variabelen, microvasculaire
functie en arteriële vaatstijfheid.

Verkennende doelstellingen: het exploreren van het effect van behandeling op
aanvullende markers van nierbeschadiging, inflammatie en cardiovasculaire
biomarkers, maagontlediging, DNA, cardiale autonome zenuwstelsel.

Substudie:
Meten van micropartikels van podocyten in de urine in diabetische nierziekte in
mensen. Als controle zullen traditionele schademarkers worden gemeten, zoals
microalbumine en podocin.

Hoofdstudie:
Een gerandomiseerde, open-label, gecontroleerde, parallel-groep, mechanistische
fase 4 interventie studie naar de effecten van 8 weken behandeling met de GLP-1
receptor agonist (lixisenatide) versus een enkele dosis prandiale insuline op
de nier-fysiologie en biologische markers in 40 insuline glargine-behandelde
patienten met type 2 diabetes mellitus.

Renale hemodynamiek (bestaande uit de glomerulaire filtratiesnelheid en de
effectieve renale plasma flow) zal worden bepaald met de "gouden standaard": de
gecombineerde inuline- en PAH klarings methode. De urine albumine/creatinine
ratio, neutrophil gelatinase-associated lipocalin en kidney injury molecule-1
zullen gemeten worden als markers voor nierschade en de fractionele excretie
van natrium, kalium, chloride, calcium, magnesium, fosfaat en ureum en
osmolality als maat voor tubulaire functie. Bloeddruk en hartslag zullen worden
gemeten met behulp van een geautomatiseerd oscillometrisch bloeddruk apparaat
(Dinamap ®). Antropometrie, waaronder wordt verstaan lichaamsgewicht, lengte,
body mass index en middelomtrek, en het totale lichaamsvet (vastgesteld met
behulp van een bio-impedantie meter) zullen eveneens worden bepaald. Bloed zal
worden geanalyseerd op metabole, biochemische en humorale biomarkers,
ontstekingsparameters en paracetamol (maagontlediging). Microvasculaire functie
zal worden gemeten middels capillair videomicroscopie en Laser Doppler.
Arteriële stijfheid zal worden beoordeeld middels applanatie tonometrie
(SphygmoCor ®). De balans van het cardiale autonome zenuwstelsel en systemische
hemodynamische variabelen (slagvolume, cardiale index, de totaal perifere
weerstand) worden gemeten door continue slag-tot-slag hemodynamische monitor
(NexFin ®).

Substudie:
Spot urine op gestandaardiseerde tijden zullen worden gecentrifugeerd om
cell-afval te verwijderen en het supernatant zal worden geanalyseerd voor
micropartikels van podocyten. Geïsoleerde micropartikels zullen met behulp van
een Inano flowcytometer worden gemeten en worden gelabeld voor podocyten met
commerciële antilichamen, zoals anti-podocylaxin.

Hoofdstudie: Deelnemers worden gerandomiseerd tot een van de volgende behandel-armen: Behandel-arm 1: Lixisenatide, subcutaan, eenmaal daags Behandel-arm 2: Insuline glulisine, subcutaan, eenmaal daags Substudie: geen interventie

Hoofdstudie:
Wij zijn ons bewust van het feit dat, in de huidige studie, deelnemers meerdere
testdagen zullen ondergaan welke een aanzienlijke tijdsinvestering vragen. De
totale duur van de bezoeken zijn 2 uur voor de screening, 5,5 - 6 uur voor de
testdagen (bezoeken 2 en 4) en 1 uur voor het controle (bezoek 3). Bovendien
kunnen de renale/cardiovasculaire testdagen beschouwd worden als intensief: met
name tijdens de gecombineerde nier/cardiovasculaire testen zullen frequente
bloed en urine afnames en een continue infusie plaatsvinden en zal bloeddruk,
hartfrequentie en hemodynamiek veelvuldig worden gemeten. Tijdens de
functietesten van het cardiale autonome zenuwstelsel kunnen deelnemers
voorbijgaande duizeligheidsklachten of een licht gevoel in het hoofd ervaren.
Tijdens de behandelperiode zullen deelnemers dagelijks hun nuchtere
bloedglucose bepalen en zal 3 maal een 7-puntscurve worden gemaakt middesl een
kleine vingerprik. Deelnemers die gerandomiseerd worden naar insuline glulisine
zullen tevens dagelijks 2 uur na het ontbijt de bloedglucose bepalen, op basis
waarvan de dosering insuline glulisine zal worden bepaald. Als de juiste
dosering van de insuline glulisine is bereikt kan in overleg met de
onderzoeksarts deze laatste meting eventueel minder frequent worden gedaan.
Op de onderzoeksafdeling van het Diabetes Centrum hebben we echter ruime
ervaring met dit soort veeleisende mechanistische geneesmiddelen
interventiestudies in type 2 diabetes patiënten opgedaan. We zullen op
verschillende manieren trachten om de lasten voor de deelnemers te verlichten
en doen dit met behulp van duidelijke en herhaalde communicatie, frequent
persoonlijk contact, intensieve (diabetes) zorg, 24-uurs beschikbaarheid van
onderzoekspersoneel, vergoeding voor deelname en reiskosten. Tevens zullen
deelnemers aan de studie de nieuwste medicatie ontvangen (welke voor de meeste
van hen niet zou worden vergoed in de dagelijkse praktijk) en bieden we nazorg
in onze polikliniek. Tijdens de testdagen bieden wij maaltijden en kan de
deelnemer lezen of tv/dvd's kijken.
De studie tests worden als veilig worden beschouwd. Geen invasieve procedures
(naast intraveneuze perifere katheters ) zijn betrokken. De totale hoeveelheid
bloedafname zal ongeveer 340 mL zijn gedurende een periode van 12-13 weken.
Bijwerkingen zijn niet te verwachten omdat het bloedvolume dat per bezoek
relatief klein is, zeker in vergelijking met bloeddonatie, dat 500 mL per
donatie bedraagt (en mag 5 keer per jaar voor mannen en 3 keer voor vrouwen
worden herhaald).
Tijdens de niertesten, moeten twee diagnostische middelen (inuline en PAH) moet
worden toegediend. Beide middelen zijn inert en hebben geen significante
bijwerkingen. De studiemedicijnen zijn goedgekeurd (lixisenatide EMA, insuline
glulisine EMA en FDA) voor bloedglucose verlagende behandeling bij type 2
diabetes patiënten en, op basis van de thans beschikbare gegevens, kunnen als
veilig worden beschouwd. Bijwerkingen van lixisenatide, zoals misselijkheid,
braken en diarree, zijn meestal mild en voorbijgaand zijn. Wanneer gecombineerd
met basale insuline kunnen hypoglykemieen bij dit medicament frequenter
optreden. Om het risico hierop te verkleinen zal in dit onderzoek de basale
insuline initieel verlaagd worden indien patiënten met een een HbA1c <=7,5%
gerandomiseerd worden voor lixisenatide. Insuline glulisine kan leiden tot
hypoglykemieen. In dit onderzoek zal de startdosering van insuline glulisine
zeer laag zijn. Tevens zal titratie langzaam geschieden. De kans op nachtelijke
hypoglykemieen zal verder verkleint worden doordat insuline glulisine voor het
ontbijt wordt gegeven in plaats van voor de avondmaaltijd.
Bijwerkingen zullen nauwlettend worden gevolgd door middel van een controle
bezoek en een telefonisch consult. Zonodig zal er frequenter telefonisch
contact zijn. Bovendien is de arts-onderzoeker ten alle tijden beschikbaar voor
vragen.

Substudie:
Deelnemers zullen nuchter eenmalig naar het onderzoekscentrum komen. Hier wordt
in een kort vraaggesprek naar de gezondheid en mogelijke klachten gevraagd en
vindt kort algemeen lichamelijk onderzoek plaats. Als laatste wordt bloed- en
urineonderzoek uitgevoerd voor het meten van de micopartikels. Het onderzoek is
een observationeel case-control onderzoek, zonder interventie. Wij achten de
belasting en het risico voor de deelnemers minimaal.