Het in kaart brengen van mRNA expressie profielen in het bloed van HIV-2 geïnfecteerde patiënten met en zonder progressieve chronische infectie.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Immunodeficiëntiesyndromen
- Virale infectieziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
mRNA expressie profielen in perifere bloedcellen van HIV-geinfecteerde
patiënten
Secundaire uitkomstmaten
Gastheer factoren en biologische pathways die veranderen veranderen in
chronische HIV infectie
Bepaling van mechanismen die van invloed zijn op de dichotomie in het verloop
van een HIV-2 infectie.
Achtergrond van het onderzoek
HIV veroorzaakt en chronische infectie die leidt tot de afbraak van het
immuunsysteem, wat zonder behandeling resulteert in AIDS. In het geval van een
HIV-1 infectie gebeurt dit in meer dan 95% van de patiënten. Bij HIV-2
infecties is het percentage patiënten dan AIDS ontwikkeld minder dan 50%. Deze
dichotomie in de progressie van HIV-2 infectie kan aanwijzingen geven die
helpen bij het begrijpen van de HIV pathogenese, ook met betrekking tot HIV-1
infectie. Dit kan leiden tot de identificatie van biomarkers en processen die
bij de progressie betrokken zijn en die van belang kunnen zijn voor de
ontwikkeling van nieuwe behandel methoden.
In een recente reviewzijn chronische HIV-1 en HIV-2 vergeleken. Als progressie
optreedt in HIV-2 infectie lijkt dit sterk op progressieve HIV-1 infectie. In
chronische progressieve HIV-1 en HIV-2 infectie is er geringe activiteit van
het innate immuunsysteem via NK cellen, terwijl deze cellen juist wel een rol
spelen bij de suppressie van HIV-2 in asymptomatische infectie. Dan zijn ook de
specifieke immuun responsen robuuster, met een belangrijke rol voor CD4 T
cellen gericht tegen Gag. Meer recent zijn ook CD8 T cellen van belang gebleken
voor de controle van HIV-2 infectie.
Hoewel HIV-1 en HIV-2 nauw verwant zijn, zijn er ook duidelijke verschillen in
het genoom. Het accessoir gen vpx van HIV-2 is afwezig in HIV-1. Vpx zorgt
ervoor dat myeloide cellen permissief zijn voor HIV-2 infectie, via de afbraak
van SAMHD1. Vreemd genoeg leidt dit, samen met een breder celtropisme (zie
onder), maar niet tot een sterkere pathogenese.
In HIV-1 infectie wordt chronische immuun activatie gezien als belangrijke
oorzaak van de afbraak van de afweer. Die zou het gevolg van microbiële
translocatie kunnen zijn. In aviremische HIV-2 infectie is immuun activatie
laag, maar bij hogere plasma virale load (pvl) worden ook bij HIV-2 infectie
hogere LPS waardes gevonden. Andere verklaringen voor lagere immuun activatie
bij HIV-2 worden gezocht in de werking van Nef. Dit eiwit verlaagd de expressie
van CD3 en CD28, waardoor cellen minder snel geactiveerd worden. Dit gebeurt
bij non-pathogene SIV infectie in natuurlijke gastheren, maar ook (deels) bij
HIV-2 infectie (zie onder). Bij HIV-1 in Nef deze functie verloren, waardoor
chronische immuun activatie niet geremd wordt.
In Rotterdam is een cohort van HIV-2 geïnfecteerde patiënten dat al meer dan 20
jaar gevolgd wordt. Momenteel zijn er twaalf patiënten die een stabiele
infectie hebben, met hoge CD4 T cel aantallen en een lage tot ondetecteerbare
pvl, zonder antiretrovirale therapie (cART). Andere patiënten moesten met cART
beginnen om progressie naar AIDS te voorkomen. Hierdoor biedt dit cohort een
unieke kans om progressieve en niet progressieve HIV-2 infectie te vergelijken.
Eerder onderzoek in ons lab was vooral gericht op de rol van HIV-2 varianten
bij het verschil in ziekte beloop. Hiervoor zijn biologische virus kloons van
beide types infectie geïsoleerd. Deze virussen zijn gekarakteriseerd voor
replicatie capaciteit, co-receptor gebruik en beta-chemokine gevoeligheid.
Verschillen in deze eigenschappen verklaarden niet de verschillen in klinisch
beloop van de donor patiënten. Verder hebben we de down regulatie activiteit
van Nef onderzocht. In patiënten met een hoge pvl correleerde de mate van Nef
activiteit met de CD4 T cel aantallen. In aviremische infectie was deze
correlatie niet aanwezig en lijkt Nef dus niet verantwoordelijk voor het
verschil in klinisch beloop. Ook hebben we de vpx genen van deze virussen
vergeleken en vonden we geen aanwijzingen voor een rol in het behoud van de
aviremische staat.
Om de interactie tussen HIV-2 en de gastheer nader te bestuderen stellen wij
hier voor het transcriptoom van bloedcellen van HIV-2 geïnfecteerde patiënten
in kaart te brengen. Voor chronische HIV-1 infectie hebben we gezien dat er een
belangrijke shift in het transcriptoom optreedt ten opzichte van
ongeïnfecteerde donoren. Chronische immuun activatie draagt mede bij aan deze
verschillen. Voor HIV-2 zijn geen transcriptoom studies gepubliceerd. Binnen
Viroscience is de kennis en infrastructuur voor het verwerken van
bloedmonsters, hybridisatie van RNA op micro arrays en bio-informatica
beschikbaar.
Doel van het onderzoek
Het in kaart brengen van mRNA expressie profielen in het bloed van HIV-2
geïnfecteerde patiënten met en zonder progressieve chronische infectie.
Onderzoeksopzet
Tijdens de routine visite aan de polikliniek wordt in een Tempus buis 3ml bloed
afgenomen. De Tempus buis bevat een chaotroop agens dat de bloedcellen
onmiddellijk lyseert en RNA en DNA stabiliseert. De Tempus buis wordt in zijn
geheel ingevroren tot verdere verwerking.Na isolatie wordt RNA gehybridiseerd
op microarrays voor transcriptome profiling. Transcriptome profilen van
progressieve en niet progressieve HIV infectie zullen worden vergeleken en
onderscheidende markers zullen worden geïdentificeerd.
Inschatting van belasting en risico
De belasting voor de patiënt is minimaal. Tijdens reguliere visite wordt extra
bloed afgenomen.
Publiek
Wytemaweg 80
Rotterdam 3015 CN,
NL
Wetenschappelijk
Wytemaweg 80
Rotterdam 3015 CN,
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
HIV infectie, latent, actief of onderdrukt.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Niet opdagen bij ziekenhuisbezoek
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
Register | ID |
---|---|
CCMO | NL51994.078.15 |