Van nature voorkomende dendritische cel vaccinaties als nieuwe behandelingsvorm voor patiënten met uigezaaide hormoonongevoelige prostaatkanker

Onderliggend principe


Het afweersysteem kan aangezet worden tegen kanker

Preventie van infectieziekten door het versterken van het immuunsysteem met
vaccinaties is een van de grootste verworvenheden van de moderne geneeskunde.
Niettemin blijft verbetering van de doeltreffendheid van bestaande vaccins
alsmede de ontwikkeling van nieuwe vaccins essentieel. Vooral de ontwikkeling
van een effectief vaccin tegen kanker is noodzakelijk. Onze onderzoeksgroep was
een van de eerste groepen wereldwijd die dendritische cellen gebruikte om de
afweer tegen kanker te versterken. De dendritische cellen zijn de
generaalcellen van ons afweersysteem. Ze spelen een coördinerende rol in de
afweerreactie van het lichaam, in het bijzonder bij de herkenning van
kankercellen. Ze speuren voornamelijk in de slijmvliezen, op de huid en in het
bloed naar lichaamsvreemde eiwitten die misschien wel gevaarlijk kunnen zijn
voor het lichaam. De herkenning vindt plaats doordat stukken eiwit van de
kankercellen op het oppervlak van de dendritische cellen worden gepresenteerd.
Wanneer ze iets herkennen als lichaamsvreemd, en hierdoor gealarmeerd worden,
zullen ze het stukje eiwit meenemen en naar de lymfklieren bewegen. In de
lymfklieren zijn een ander soort afweercellen te vinden die het eigenlijke
opruimwerk moeten verrichten, de T-cellen. De T-cellen herkennen elk één
specifiek stukje eiwit en wanneer dit unieke stukje eiwit wordt aangeboden door
een gealarmeerde dendritische cel, zullen ze in actie komen. Dat betekent dat
ze zich zullen gaan vermenigvuldigen en de lymfklier daarna zullen verlaten om
in groten getale door het lichaam te gaan zwerven. De T-cellen zullen dan op
zoek gaan naar dit stukje eiwit op tumorcellen om ze vervolgens op te ruimen.
Zodoende kan een afweerreactie worden bewerkstelligd door de T-cellen tegen de
kankercellen, met als doel deze te vernietigen.
Een effectieve afweerrespons en verbetering van de overleving werd aangetoond
voor een gedeelte van de gevaccineerde patiënten. Tot nu toe hebben wij en
andere groepen voornamelijk uit monocyten opgekweekte dendritische cellen
gebruikt voor de vaccinaties. In de afgelopen 14 jaar hebben we hiermee bij
meer dan 375 patiënten laten zien dat vaccinaties tegen kanker met dendritische
cellen in de praktijk uitvoerbaar zijn en weinig bijwerkingen hebben. We zagen
hierbij dat anti-tumor T-cellen gevormd werden. Patiënten waarbij het
afweersysteem was versterkt, hadden minder snel groei van de uitzaaiingen en
hadden hierdoor een verlengde overlevingstijd.

Van nature voorkomende dendritische cellen zijn beter in het activeren van het
afweersysteem

Door onder andere het omvangrijke kweekproces van monocyten voordat ze
volwassen zijn, gaat de voorkeur uit naar van nature in het bloed voorkomende
dendritische cellen, de zogenoemde myeloide en plasmacytoide dendritische
cellen. Deze van nature voorkomende dendritische cellen kunnen direct uit het
bloed worden geïsoleerd en kunnen al binnen twee dagen aan de patiënt worden
teruggegeven, omdat ze een veel minder intensieve kweek periode behoeven. Deze
isolatie technologie is sinds kort in ons centrum beschikbaar.
We hebben onlangs een klinisch onderzoek verricht bij patiënten met een naar
andere organen uitgezaaid melanoom (stadium IV) met behulp van één van de van
nature voorkomende dendritische cellen, namelijk de plasmacytoide dendritische
cellen. Vaccinaties met deze vers geïsoleerde van nature in het bloed
voorkomende dendritische cellen verlengden de gemiddelde overleving van de
melanoompatiënten tot 22,0 maanden in vergelijking met 7,6 maanden bij
patiënten die standaard chemotherapie hadden gekregen. In het bloed van deze
patiënten zagen we dat we het afweersysteem hebben versterkt door onze
therapie. Ook het andere type dendritische cellen die van nature in het bloed
voorkomen, de zogenaamde myeloide dendritische cellen, hebben we onderzocht bij
14 patiënten met een uitgezaaid melanoom. Bij een aantal patiënten werden
geactiveerde T cellen van het afweersysteem gemeten. Het realiseren van
activatie van het afweersysteem ging bij deze patiënten gepaard met afname van
de uitzaaiingen en een langere overleving. Op basis van al deze waarnemingen
zijn wij ervan overtuigd dat de van nature voorkomende dendritische cellen (de
myeloide en plasmacytoide dendritische cellen) potenter zijn om te gebruiken
voor anti-kanker vaccinaties.

Immunotherapie werkt ook voor prostaatkanker
Prostaatkanker is naast het basaalcelcarcinoom van de huid de meest voorkomende
kankersoort bij mannen. De laatste jaren zijn meerdere nieuwe therapieën
uitgebreid onderzocht. Prostaatkanker wordt meestal gediagnosticeerd bij mannen
boven de 65 jaar. Afhankelijk van de ernst van de ziekte bestaat de huidige
behandeling voor prostaatkanker uit een afwachtend en observerend beleid,
verwijdering van de prostaat, bestraling, hormoontherapie of chemotherapie .
Een derde van de patiënten met een gelokaliseerde tumor in de prostaat zal
uiteindelijk uitzaaiingen ontwikkelen binnen een periode van 10 jaar. Indien er
uitzaaiingen ontstaan, dan is de eerste keus behandeling met hormoontherapie.
Alhoewel hormoontherapie in eerste instantie een gunstig effect vertoont op de
uitzaaiingen zullen de meeste tumoren binnen 14 tot 30 maanden resistent worden
voor deze behandeling. We spreken in dat geval van uitgezaaide
hormoonongevoelige of castratie-resistent prostaatkanker. De overleving van
deze patiëntengroep is dan gemiddeld nog 15 tot 19 maanden. Het chemotherapie
middel docetaxel is gedurende vele jaren de enige behandeloptie geweest voor
deze patiënten. Hiermee kon de overleving nog ongeveer twee tot drie maanden
worden verlengd. Inmiddels zijn er sinds een paar jaar nieuwe behandelopties
bijgekomen voor patiënten die reeds docetaxel hebben gehad. Voor fitte
patiënten is chemotherapie met cabazitaxel geregistreerd, dat 2 maanden
overlevingswinst geeft. Echter, dit middel kan gepaard gaan met ernstige
bijwerkingen. Aanvullende hormoontherapie met abirateron of enzalutamide of
behandeling met radium-223 vóór of na docetaxel is eveneens beschikbaar.
Voorafgaand aan behandeling met chemotherapie is hierover respectievelijk geen
positief advies (abirateron) en nog geen advies (enzalutamide en radium-223)
uitgebracht door de commissie ter Beoordeling van Oncologische Middelen.
Immunotherapie met sipuleucel-T (Provenge ®) behoort ook tot de geregistreerde
afweertherapie. Sipuleucel-T is een vaccinbehandeling welke is afgeleid van
jonge witte bloedcellen. Het vaccin liet ten opzichte van placebo vier maanden
overlevingswinst zien voor patiënten met uitgezaaide hormoonongevoelige
prostaatkanker. Tot op heden is dit het grootste bewijs dat immunotherapie
werkt bij prostaatkanker. Dit heeft geleid tot registratie van het eerste
anti-kanker vaccin ooit door de Amerikaanse voedsel en medicatie autoriteit
(FDA; Food and Drug Administration agency). De Europese Commissie heeft in
september 2013 toestemming verleend om dit vaccin ook in Europa toe te passen.
Verder zijn er verschillende nog niet-geregistreerde therapieën voor
uitgezaaide hormoonongevoelige prostaatkanker die nog steeds in de
onderzoeksfase zitten, zoals *PROSTVAC* en ipilimumab.

Aantonen dat van nature voorkomende dendritische cel vaccinaties bij patiënten
met uitgezaaide hormoonongevoelige prostaatkanker het immuunsysteem versterken.
Daarnaast willen we laten zien dat de vaccinaties veilig, haalbaar en
werkzaam/effectief zijn in de klinische praktijk. En we willen de invloed van
onze behandeling nagaan op de kwaliteit van leven van de patiënt.

Bij deze studie wordt er geloot tussen drie behandelarmen (arm A, B en C) en
vindt de behandeling alleen plaats in het Radboudumc. Het betreft een fase IIa
studie dat wil zeggen dat er in dit onderzoek gekeken wordt naar immunologische
effectiviteit, veiligheid en klinische effectiviteit met beperkte
patiëntenaantallen. Potentiële deelnemers zullen worden gescreend waarbij wordt
gekeken of ze aan de toelatingscriteria voldoen voor studiedeelname.

Beide types van de van nature voorkomende dendritische cellen, apart en in
combinatie, zullen in een gezond ogende lymfklier in de lies worden toegediend
door de radioloog. Een behandelronde bestaat uit drie vaccinaties, een huidtest
en daarvan de biopten. In deze periode zullen van het bloed en de biopten van
de deelnemende patiënten uitgebreide analyses in ons laboratorium worden
verricht. Indien er na één ronde van drie vaccinaties geen groei wordt
vastgesteld van de uitgezaaide hormoonongevoelige prostaatkanker, dan komt de
patiënt in aanmerking voor nog een tweede ronden van drie vaccinaties. Dit zal
zes maanden na het starten van de eerste ronde plaatsvinden. Als er na twee
rondes vaccinaties opnieuw geen groei van de kanker wordt gezien, dan komt de
patiënt in aanmerking voor een derde en tevens laatste ronde vaccinaties.

Leukaferese Venapunctie Intranodale dendritische cel vaccinaties Huidtest en biopten

Op basis van onze ervaringen met van nature voorkomende dendritische cel
vaccinaties bij patiënten met een uitgezaaid melanoom verwachten we dat de
prostaatkanker patiënten de vaccinaties goed zullen verdragen. Veel
voorkomende, te verwachten bijwerkingen van onze vaccinaties zijn: kortdurende
koortsverschijnselen (maximaal twee dagen) bestaande uit koude en warmte
gevoelens, rillingen, een temperatuur boven de 38,0 graden Celsius,
lamlendigheid, spierpijn en hoofdpijn. Daarnaast kan er soms sprake zijn van
een injectie reactie in de lies, alwaar de radioloog het vaccin toedient.
Volgens het internationale scoringssysteem voor bijwerkingen worden de
hierboven genoemde bijwerkingen ingeschaald onder graad 1 bijwerkingen. Dit
geeft aan dat ze mild zijn van karakter.
Het patiëntenmateriaal dat wij gedurende de studie verzamelen en analyseren
staat hierboven weergegeven in de Tabel.

Tabel: studie gerelateerde activiteiten voor deelnemende patiënten


Dag Actie Reden
-14 - Uitleg studie en bloedafname - Nagaan mogelijkheid en wenselijkheid tot
deelname aan de studie. Na informed consent imaging met MRI-scan en
68Ga-PSMA-PET/CT scan
-2/-1 - Aferese - Isolatie van de dendritische cellen
0 - Vaccinatie 1 - Bloedafname (voor en na vaccinatie) - Stimuleren
afweerreactie tegen prostaatkanker - Meten afweersignalen na de vaccinatie
1 - Bloedafname (optioneel) - Meten afweersignalen 24 uur na de vaccinatie
14 - Vaccinatie 2 - Bloedafname (voor en na vaccinatie) - Stimuleren
afweerreactie tegen prostaatkanker - Controle op activiteit van afweercellen
15 - Bloedafname (optioneel) - Meten afweersignalen 24 uur na de vaccinatie
28 - Vaccinatie 3 - Bloedafname (voor en na vaccinatie) - Stimuleren
afweerreactie tegen prostaatkanker - Controle op de activiteit van afweercellen
29 - Bloedafname (optioneel) - Meten afweersignalen 24 uur na de vaccinatie
33 - Zetten van huidtest - Bloedafname (voor en na vaccinatie) - Controle op de
activiteit van afweercellen
35 - Aflezen en biopten nemen uit huid - Is het afweersysteem geactiveerd -
Controle PSA - Invullen kwaliteit van leven vragenlijsten
±3 mnd - Poliklinische controle - Bloedafname - MRI-scan en 68Ga-PSMA-PET/CT
scan- Controle PSA- Invullen kwaliteit van leven vragenlijsten
±4,5 mnd - Poliklinische controle - Bloedafname - MRI-scan - Controle PSA -
Invullen kwaliteit van leven vragenlijsten
±6 mnd - Poliklinische controle - Bloedafname - MRI-scan - Invullen kwaliteit
van leven vragenlijsten - Indien geen groei van de prostaatkanker: inplannen
vervolgvaccinaties