Wederkerende luchtweginfecties in ouderen: van een fenotypische en immunologische typering naar een mechanistische verklaring voor een potentiële primaire immuundeficientie (PID).

Primaire immuundeficienties (PID) worden over het algemeen beschouwd als
kinderziekten en behandeld door de kinderarts. We zijn dan ook redelijk goed op
de hoogte van de indicaties voor diagnose en behandeling van dergelijke ziekten
bij kinderen. We weten ook dat het immuunsysteem verzwakt op oudere leeftijd,
een proces dat wij kennen als 'immunoscenescence'. Bovendien zijn in oudere
mensen allerlei ontstekingsprocessen in verhoogde staat van activatie, de
zogenaamde 'inflammaging'. Het gecombineerde effect van deze twee processen is
een hogere incidentie van infecties in senioren. Toch weten we nog onvoldoende
van die infecties als zij bij herhaling voorkomen in dezelfde individuen, en
dat geldt in nog sterkere mate voor onze kennis van de rol van het menselijke
immuun systeem bij de afweer tegen deze infecties. In ons academisch medisch
centrum hebben wij in vier jaar tijd 22 oudere patiënten (mediane leeftijd 57
jaar) geïdentificeerd met een op latere leeftijd ontstaan probleem van
terugkerende luchtweg infecties. Vijfenveertig procent van deze patiënten
reageerde slecht op ongeconjugeerde pneumococcen polysaccharide (PnPs)
antigenen (vaccinatie met Pneumovax23). Deze patiënten produceerden te weinig
specifieke antilichamen ondanks de normale aanwezigheid van IgG. Waarschijnlijk
vormen 'immunoscenescence' en 'inflammaging' onvoldoende verklaring voor deze
recidiverende luchtweginfecties en kunnen de milde en tot dusverre verborgen
afwijkingen in het immuunsysteem in deze oudere patiënten worden gezien als een
PID.

Wij denken:
1) dat sommige ouderen met recidiverende luchtweginfecties milde aangeboren
stoornissen hebben in het immuunsysteem (PID).
2) dat de gebrekkige reactie op PnPs antigenen in een groot deel van deze
ouderen het gevolg is van een intrinsiek probleem in de B cel of van een
regressie in T cel onafhankelijke co-stimulatie van B cellen met een slechte
antilichaam productie tot gevolg.
3) dat PID in oudere patiënten met recidiverende luchtweginfecties maar met een
normale reactie op Pneumovax23 wordt veroorzaakt door een ander, nog onbekend
mechanisme.

Het doel van het voorliggende project is om in oudere patiënten met
recidiverende luchtweginfecties milde PID te benoemen die deze patiënten
onderscheiden van mensen met een normaal verouderend innate en adaptief
immuunsysteem. Normale immunosenescence bestaat onder andere uit de opeenhoping
van slecht functionerende neutrofielen (innate immuunsysteem) en een
verminderde B cel response door een veranderende functie en samenstelling van
de T cel populatie (adaptieve immuunsysteem). Een typisch voorbeeld van zo'n
milde PID is Mannose Bindend Lectine (MBL) deficiëntie. In onze pilot studie
naar patiënten met recidiverende luchtweginfectie door onvoldoende reactie op
polysaccharide antigenen was een onverwacht groot deel van de patiënten (40% in
tegenstelling tot 5% in de normale populatie) compleet MBL deficiënt.

Doelen
I. Beschrijving van het klinisch beloop van recidiverende luchtweginfecties in
oudere patiënten.
II. Bepalen van immuunresponsen, zowel innate als adaptief, in deze patiënten.
III. Bepalen van T cel onafhankelijke, B cel specifieke eigenschappen in
patiënten met recidiverende luchtweginfecties en onvoldoende reactie op
polysaccharide antigenen.

Om het fenotype van oudere patiënten met recidiverende luchtweginfecties te
beschrijven en de immunologische assays te kunnen doen, zullen wij patiënten
werven op de polikliniek 'immuundeficienties' van onze twee academische centra
(LUMC en Erasmus Medisch Centrum). Wij hopen elk 30 patiënten te kunnen
includeren (totaal 60 patiënten). We zullen in het bloed van alle patiënten
zowel innate als adaptieve immuunfuncties bepalen. De controle groep zal
bestaan uit 60 geslacht- en leeftijd-gematchete senioren uit het
bevolkingsregister. Mensen met recidiverende luchtweginfecties of bekende
immuundeficientie zullen van deelname worden uitgesloten. Ook zullen wij, in
samenwerking met de afdeling ouderengeneeskunde van het LUMC, 10 zeer oude
(90+) gezonde individuen van de Leiden Longevity study analyseren als
specifieke controle groep. Bovendien zullen wij van alle patienten DNA isoleren
voor toekomstige genetische studies naar de associatie tussen recidiverende
luchtweginfecties en genetische variaties in genen coderend voor 'pattern
recognition receptoren, en andere eiwitten die betrokken zijn in de herkenning
van luchtweg pathogenen (bijvoorbeeld TLR1-4/6-9, NOD1, MDA5, MYD88, TIRAP,
TICAM1/2) of geassocieerd zijn met CF en CVID (CFTR, CARD11, TACI and POU2AF1).
In de huidige setting zijn de patientenaantallen overduidelijk ontoereikend
voor een dergelijke studieopzet. Van alle patiënten en controles zullen wij
'informed consent' vragen.

Wij zullen een vragenlijst afnemen om de frequentie en het beloop van de
luchtweginfecties en mogelijk andere aandoeningen in deze 60 patiënten te
kunnen beschrijven. Ook zullen wij bij iedere patiënt een vena punctie
verrichten en verschillende immunologische testen uitvoeren op het verkregen
bloed.

De belasting en risico's van deelname aan deze studie zijn klein, en beperkt
tot een gecompliceerde venapunctie. Daarentegen zal de oudere patiëntengroep
met recidiverende luchtweginfecties als zodanig profiteren van de studie
wanneer de uitkomsten hun behandelend artsen zullen helpen patiënten te
identificeren met een meer dan normaal verhoogd risico op dergelijke infecties,
gebaseerd op de specifieke opmaak van hun immuusysteem. Deze patiënten zouden
dan in aanmerking kunnen komen voor een stringenter antibiotica beleid of voor
behandeling met IVIG.