Whole exome sequencing bij patiënten met idiopathisch ventrikelfibrilleren en familiair atriumfibrilleren

Ventrikelfibrilleren (VF) is een belangrijke oorzaak van plotse hartdood.
Ongeveer 25% van alle patiënten met een out-of-hospital cardiac arrest laten VF
als eerste ritme zien. De belangrijkste oorzaak van VF is ischaemie bij
patiënten met coronairlijden.
De definitie van iVF is een episode van gedocumenteerd VF, zonder dat er een
causale connectie gemaakt kan worden met de klinische omstandigheden.
Idiopathisch betekent dat er tot op heden nog geen oorzaak is gevonden voor het
ontstaan van het ventrikelfibrilleren. In 95% van de patiënten met
gedocumenteerd VF kan er een onderliggende oorzaak worden gevonden in de vorm
van een structurele of primair electrische hartziekte. 5% van de patiënten
worden gediagnosticeerd met iVF.
Bij verschillende andere primair electrische hartziekten, is er een genetische
oorzaak gevonden. Bijvoorbeeld bij het lang QT syndroom (LQTS), waarvan ook
ooit gedacht werd dat het idiopathisch was. Hier zijn inmiddels meer dan 13
genen verantwoordelijk voor het syndroom geïdentificeerd. Mogelijk geldt voor
iVF hetzelfde.
20% van de patiënten met iVF heeft een positieve familie-anamnese voor plotse
hartdood, dus een genetisch component lijkt ook een rol te spelen bij
iVF-patiënten. Genetisch onderzoek wordt steeds vaker uitgevoerd, en nieuwe
genetisch afwijkingen geassocieerd met iVF zijn ontdekt. Voorbeeld hiervan is
het DPP6-haplotype. Hiermee wordt de gedachte dat iVF niet bestaat, maar een
onderliggende, nog onbekende genetische oorzaak heeft ondersteunt. Om deze
genetische oorzaken te identificeren, wordt whole exome sequencing (WES)
uitgevoerd in patiënten waarbij bij het reguliere genetische onderzoek geen
oorzaak is gevonden voor het iVF.

AF is de meest voorkomende hartritmestoornis. Het geeft een aanzienlijke
morbiditeit en mortaliteit, welke meestal wordt veroorzaakt door hartfalen en
herseninfarcten. Het kan leiden tot een verminderde quality of life en
patienten gebruiken vaak chronisch medicatie.
Meestal ontstaat atriumfibrilleren (AF) secundair aan andere cardiovasculaire
afwijkingen zoals hypertensie, coronairlijden, klepafwijkingen en
cardiomyopathie. AF kan zich ook ontwikkelen in een subgroep van jonge
patiënten zonder structurele afwijkingen of comorbiditeit. Dit wordt 'lone' of
'idiopathisch' AF genoemd. De diagnose 'lone' AF wordt gesteld als alle
onderliggende oorzaak voor het AF zijn uitgesloten. De exacte prevalentie van
AF in onbekend, en varieert tussen 1.6-30% afhankelijk van de bestudeerde
populatie en welke definitie voor 'lone' AF er gehanteerd is. Lone Af kan zowel
in patiënten met als zonder positieve familie anamnese voor AF voorkomen. Er is
echter toenemend bewijs dat lone AF een onderliggende genetische oorzaak heeft,
en verschillende genen geassocieerd met lone AF zijn geïdentificeerd, zoals
KCNQ1, KCNE2, KCNJ2, SCN5A, GJA5, GJA1 en NPPA. Ook worden er nog steeds nieuwe
genen ontdekt.

De genotypering van patienten met iVF en familiair lone AF en het ontdekken van
nieuwe genetische afwijkingen met het ontstaan van iVF en familiair lone AF.
Secundaire eindpunten focussen op de correlatie van het aanwezig zijn van
genetische afwijkingen en het succespercentage bij catheterablatie in patiënten
met familiair lone AF. De resultaten van catheterablatie bij patienten met AF
is in een eerdere, nog niet gepubliceerde studie onderzocht. Wij hebben toegang
tot deze data, en met deze data zullen we het al dan niet aanwezig zijn van een
genetisch defect correleren aan de uitkomst bij catheterablatie.
Tevens proberen we nieuwe genen te ontdekken welke geassocieerd zijn met iVF en
fAF om zo tot een beter inzicht in het pathofysiologisch mechanisme te krijgen.

De studie is een monocenter cohort studie, waarbij patienten met iVF en
familiair lone AF WES ondergaan. Indien nodig voor het bepalen van de
pathogeniciteit of pylomorfisme, wordt gebruik gemaakt van bekende databases
als' the exome variant server' en 'go-NL' (genoom van Nederland)

Het ontdekken van de etiologie van iVF en familiar lone AF is een eerste stap
in het verbeteren van de diagnose, behandeling en follow-up. Bij patiënten met
iVF is de genotypering van groot belang om plotse hartdood te kunnen voorkomen
bij patiënten die een hoog risico hebben op het krijgen van iVF, aangezien de
enige manier om dit te doen met een ICD is.
Bij AF-patiënten kan de kennis van de aanwezigheid van een genetische
predispositie voor AF nuttig zijn bij de risico-stratificatie en het starten
van prophylactische behandeling om zo morbiditeit en mortaliteit ten gevolge
van een CVA of hartfalen te voorkomen.
WES heeft geen risico op complicaties en is weinig belastend. De enige
invasieve handeling in deze studie is het afnemen van 2x 10 mL bloed. Indien de
informed consent procedure uitgebreid wordt doorlopen en patiënten goed worden
voorgelicht over de ontdekking en het rapporteren van toevalsbevindingen, heeft
deze studie weinig belasting.