Behandling van chronische idiopatische hoest (CIC) and chronische hoest bij patienten met idiopatische longfibrosis (IPF) met PA101

Hoesten is de meest voorkomende klacht waarvoor patiënten een arts raadplegen
en is de tweede meest voorkomende reden voor een algemeen medisch onderzoek.
Bovenste luchtweg infectie (URTI) of verkoudheid is veruit de meest voorkomende
oorzaak van hoest, maar post-infectieuze hoest, onverklaarde chronische hoest
en hoest als gevolg van longziekten zoals astma, chronische obstructieve
longziekte (COPD), idiopathische longfibrose en longkanker komen ook vaak voor.
Hoest bij kinderen jonger dan 14 jaar die langer dan 4 weken duurt, en bij
adolescenten en volwassen van 14 jaar en ouder die langer duurt dan 8 weken
wordt beschouwd als een chronische hoest door het American College of Chest
Physicians (ACCP).

Hoest wordt veroorzaakt door de activering van gemyeliniseerde hoestreceptoren
en niet-gemyeliniseerde C-vezels, waarvan de cellichamen in de halsader en
nodose ganglia bevinden. Uitgebreide C-vezels uiteinden zijn te vinden onder
het epitheel van de luchtwegen, terwijl hoestreceptoren uiteinden in het
slijmvlies tussen het epitheel en de gladde spieren zijn gelegen.

Mastcellen spelen een belangrijke rol bij hoest, wanneer door degranulatie de
C-vezels worden aangezet tot vrijgeeft van Substantie P, histamine, serotonine,
en proteases. Substance P is betrokken bij ontstekingen, vasodilatatie, en
sensibilisatie van de zenuwen. Bronchoalveolaire lavage (BAL) bij patiënten met
chronische hoest, geeft een verhoging in aantallen ontstekingscellen te zien en
ook een verhoging in luchtwegontstekingen in vergelijking met controle
groepen. Tevens worden verhoogde niveaus van mastcellen in BAL monsters
gevonden in patiënten met chronische hoest.

Het identificeren van de onderliggende oorzaak is de belangrijkste stap in de
succesvolle behandeling van chronische hoest. Indien echter geen oorzaak kan
worden gevonden, of als de behandeling van de onderliggende etiologie geen
verlichting geeft, moet de hoest symptomatisch worden behandeld. In de meeste
gevallen zal antihoestmiddelen (antitussiva) een verlaging in hoest frequentie
en ernst geven. Antihoestmiddel behandelingen variëren in werkingsmechanisme.
Aspecifieke antihoestmiddelen zoals dextromethorfan en codeïne hebben een
effect in de hersenstam om de hoestreflex te verminderen. Andere
niet-specifieke antihoestmiddelen, zoals benzonatate, hebben een verdovend
effect in de luchtwegen waardoor een vermindering van de hoestprikkel optreedt.
Andere agentia beogen de omvang van luchtwegen secreties en daarmee de noodzaak
te hoesten te verminderen. Deze laatste hoeststillende middelen worden ook
gebruikt om bepaalde gemeenschappelijke onderliggende etiologie te behandeling
en omvatten onder anderen antihistaminica, corticosteroïden, antibiotica,
decongestiva en mastcel stabilisatoren.

Natrium Cromolyne heeft een goed onderbouwde veiligheidsprofiel en kan naar
verwachting een therapeutische rol in de behandeling van chronische hoest
spelen. Dit wordt bewerkstelligt via de pleiotrope activiteiten waaronder
direct remmend effect op sensorische C vezels en indirecte remmend effect op
mastcel gemedieerde activiteiten. Natrium Cromolyne vermindert antigeen
geïnduceerde mastcel degranulatie, waardoor de afgifte van mediatoren zoals
histamine en leukotriënen (SRS-A) wordt geremd; vermindert de acute en
vertraagde luchtweg reacties na allergeenprovocatie; vermindert leukotriëne-D4
bronchoconstrictie reactie; remt tachykinine vrijlating; remt neutrofielen,
eosinofielen en monocyten; en heeft een calcium antagonistisch effect.

Patara Pharma ontwikkelt een nieuwe inademing formulering van natrium cromolyne
(PA101) geleverd via de eFlow® hoog rendement vernevelaar. PA101 is een nieuwe
inhalatieoplossing waarvan osmolariteit en pH-waarde in een fysiologisch goed
toelaatbare bereik ligt. PA101 is vrij van conserveringsmiddelen,
kamertemperatuur-stabiele formulering geoptimaliseerd voor een betere
verdraagbaarheid via orale inhalatie en langdurige chemische stabiliteit. De
eFlow vernevelaar is een draagbare, stille, hoge efficiency vernevelaar met een
snelle levering, dat een dosis kan leveren in minder dan 3 minuten. Het leveren
van PA101 met de eFlow vernevelaar systeem behaalt hogere depositie in de
longen en systemische niveaus van natrium cromolyne ten opzichte van huidige op
de markt voorkomende formuleringen.

PA101 via eFlow® wordt onderzocht als eerstelijns onderhoudstherapie voor de
behandeling van chronische hoest in verband met chronische idiopathische hoest,
idiopathische longfibrose en longkanker.

De doelstellingen van het onderzoek zijn als volgt:
*
1 Effectiviteit van de PA101 te inhaleren met behulp van eFlow (hoog rendement
vernevelaar) voor de behandeling van chronische hoest.

Verbeteringen in de chronische hoest zal worden beoordeeld door verandering van
de uitgangswaarde van:
- de gemiddelde overdag hoest telling zoals gemeten door 24-uurs hoest monitor
(Leicester Cough Monitor (LCM))
- de kwaliteit van leven score, zoals gemeten door de Leicester Hoest
Questionnaire (LCQ) en King's Korte ILD Vragenlijst (K-BILD), inclusief
veranderingen in de ernst van hoest gemeten door Visuele Analoge Schaal (VAS)
- de longfunctietesten (PFT) alleen voor patiënten met IPF, en
- fractionele uitgeademde stikstofmonoxide (FeNo) zoals gemeten door NIOX Vero.
*
2 Om de veiligheid en verdraagbaarheid van PA101 bij patiënten met chronische
hoest evalueren.

Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, 2-periode
crossover, 2-cohort, multicenter, Fase 2 studie in 48 patiënten met chronische
hoest: 24 patiënten met idiopathische longfibrose (IPF, Cohort 1) en 24
patiënten met chronische idiopathische hoest (CIC, Cohort 2).

Het onderzoek zal bestaan **uit twee behandelperioden van 14 dagen, gescheiden
door een wash-out periode van 14 dagen (± 2 dagen) tussen behandelperiode 1 en
2. Het Screeningbezoek zal worden uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan
de Baseline Bezoek van periode 1. De twee behandelperioden zijn verder identiek
behalve dat in periode 2 de patiënten naar de alternatieve behandeling van die
ontvangen in periode 1 (volgens een 1:1 randomisatieschema) zullen worden
overgezet.

Elke behandelingsperiode zal bestaan **uit een Baseline bezoek (Visite 1: Dag
-1), gevolgd door 14 behandeldagen. Tijdens deze 14 dagen zullen de patiënten 4
keer naar de kliniek komen (Visite 2: Dag 1, Visite 3: Dag 7, Visite 4: Dag 14
en Visite 5: Dag 15) voor de voltooiing van de studie behandelingen. Visites 3,
4 en 5 duren ongeveer 2-4 uur. Een lid van het onderzoeksteam kan het bezoek
bij baseline (bezoek 1, dag -1) en dag 14 (bezoek 4) mogelijk bij de patiënt
thuis uitvoeren. Deze optie hangt af van het beleid van het ziekenhuis, de
personeelbezetting en het oordeel van de onderzoeker. De verschillende
bepalingen worden hieronder per visite opgesomd:

BASELINE VISITE (Visite 1: Dag -1)
De dag na de visite (of na voltooiing van de wash-out periode), zullen de
patiënten worden voorzien van een 24-uurs hoest-monitor om als nulmeting e
dienen.

Visite 2: Dag 1
Aflezen van 24 uurs hoest-monitor, beoordeling van medische voorgeschiedenis,
inclusie/exclusie criteria, co-medicatie, bijwerkingen, vitale functies, en
ECG. Training gebruik van vernevelaar. Kwaliteit van leven vragenlijsten (VAS
en Leicester Hoest Questionnaire [LCQ]) en beoordeling fractionele uitgeademde
stikstofmonoxide (FeNo) met NIOX Vero®.
Alleen tijdens 2de behandelingsperiode zal bloed en urine monsters voor
klinische veiligheid laboratoriumtests worden verzameld.
Daarnaast is het voor patiënten in de IPF cohort een longfunctieonderzoek
(spirometrie) en King's Korte ILD vragenlijst [K-BILD].
Op dit bezoek in de eerste behandelingsperiode zal de patiënt worden
gerandomiseerd. In beide behandelingsperioden zal de studie medicatie worden
meegeven voor een driemaal daags inname thuis
Vitale functies en ECG worden uitgevoerd pre-dosis en 30 minuten na inname.
Voor IPF-patiënten, zal tevens longfunctieonderzoek pre-dosis worden afgenomen.
Visite 3: Dag 7
De volgende bepalingen/beoordelingen worden uitgevoerd: vitale functies, ECG,
VAS, LCQ, K-BILD (alleen IPF cohort), FeNo, bijwerkingen (adverse event).
Tevens zal een 24 uurs hoest monitor worden aangesloten.
Vitale functies en ECG worden uitgevoerd pre-dosis en 30 minuten na inname.
Visite 4: Dag 14
24 uur hoest monitor zal worden aangesloten. Bijwerkingen en medicatie inname
wordt beoordeling.
Visite 5: Dag 15
De volgende evaluaties worden uitgevoerd: bloed en urine monsters voor de
klinische veiligheid laboratoriumtests (behandelperiode 2 alleen), vitale
functies, ECG, VAS, LCQ, K-BILD (alleen IPF cohort), longfunctieonderzoek
(alleen IPF cohort), FeNo, aflezen 24 hoest monitor, medicatie en bijwerkingen
beoordeling.
Vitale functies en ECG worden uitgevoerd 30 minuten na inname en een
Longfunctieonderzoek (IPF cohort) 60 minuten na inname.

Telefonisch contact
Zeven dagen (+/- 2 dagen) na de laatste behandeling zal een telefonische
contact worden opgenomen om naar bijwerkingen te vragen.

Er zullen twee perioden van behandeling zijn van ieder 14 dagen, onderbroken door 14 dagen zonder behandeling. De twee behandel perioden zullen hetzelfde zijn, behalve dat in behandel periode 2 patiënten zullen overstappen naar de alternatieve behandeling van dat wat men gekregen heeft in Behandel periode 1 (volgens een 1: 1 randomiseringsschema) Tijdens iedere behandel periode moeten patiënten de studiemedicatie zelf toedienen (40 mg PA101 of placebo PA101 via een eFlow vernevelaar), drie keer per dag (dat wil zeggen, 08:00 +/- 1 uur, 14:00 +/- 1 uur en 20:00 +/- 1 uur) gedurende 14 opeenvolgende dagen van elke behandel periode.

ONGEMAK
Een studie deelnemer kan tijdens deze studie procedures/metingen ondergaan,
waaraan zij gewoonlijk niet aan zou zijn blootgesteld; sommige van deze
procedures kan door een studie deelnemers als ongemakkelijk worden ervaren.
De studie deelnemer zal het ziekenhuis/kliniek vaker bezoeken dan tijdens
normale routine zorg. De verwachtingen en verantwoordelijkheden voor studie
deelname zijn duidelijk weergegeven in de patiënten informatiebrief zodat
studie deelnemers (en of hun verzorgers) kunnen overwegen of deze extra inzet
die nodig is voor studie deelname kan worden voldaan. Als voor een studie
deelnemer het aantal bezoeken teveel wordt, kan op ieder gewenst moment de
studie deelname worden beëindigd.

BIJWERKINGEN
De belangrijkste ethische kwestie in deze studie zijn de mogelijke ongewenste
bijwerkingen. Volledige lijst met bekende bijwerkingen wordt in de patiënten
informatiebrief uitgelegd; studie deelnemers kunnen te allen tijde deze
bespreken met de onderzoeker. Studiemedicatie dosering is van dien aard dat het
optreden van mogelijk ongewenste bijwerkingen waarschijnlijk minimaal zullen
zijn.
Deelnemende centra zullen alle voorzorgsmaatregelen nemen om de veiligheid van
studie deelnemers te waarborgen. Studie deelnemers (en of hun verzorgers)
krijgen een telefoonnummer om het deelnemende centrum te bereiken, zowel
tijdens normale uren als buiten kantooruren.

Identificatie van voorheen onbekende GEZONDHEIDSPROBLEMEN/ZIEKTEN
Er is altijd de mogelijkheid dat studie procedures/metingen een tot dan toe
onbekende ziekte aan het licht kan brengen (bijvoorbeeld abnormale bloed
laboratoriumresultaten). Alle deelnemers zal worden gevraagd in te stemmen dat
hun huisarts zal worden geïnformeerd over hun studie deelname. Als een
abnormale testresultaat is gevonden en als er een reden tot bezorgdheid
bestaat, zal zowel de studie deelnemer als de huisarts hierover worden
geïnformeerd. De studie deelnemer zal worden verwezen naar de huisarts voor
verder advies.

Deze studie werd ontworpen volgens de ICH-GCP en met de nodige aandacht aan
mogelijke ethische dilemma's. Er wordt niet verwacht dat er belangrijke
ethische kwesties nu zullen ontstaan**.