Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2-onderzoek met dosistitratie ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetische eigenschappen en farmacodynamische eigenschappen van ISIS 494372 subcutaan toegediend aan patiënten met een hoog lipoproteïne(a)

1. Zij moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven
(ondertekend en gedateerd) en alle door lokale wetgeving vereiste
goedkeuringen en in staat zijn om te voldoen aan alle
onderzoekseisen
2. Mannen of vrouwen in de leeftijd van 18 tot en met 75
3. Voldoen aan het volgende:
a. Vrouwen mogen niet zwanger zijn en mogen geen borstvoeding
geven en moeten hetzij chirurgisch steriel zijn (bijv. tubaocclusie,
hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale oöforectomie),
hetzij postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als 12 maanden
spontane amenorroe bij vrouwen >55 jaar oud of bij vrouwen <= 55 jaar oud 12 maanden spontane amenorroe, zonder andere medische oorzaak en FSHspiegels
binnen het postmenopauzale bereik voor het betrokken laboratorium); abstinentie; of indien er seksuele relaties bestaan bij vruchtbare vrouwen moet er een aanvaardbare contraceptiemethode gehanteerd worden (zie sectie 6.3.1) vanaf het moment van het tekenen van informed consent tot minstens 16 weken na inname van de laatste dosis studiemedicatie.
b. Mannen moeten chirurgisch steriel zijn, zich onthouden van
geslachtsgemeenschap of, als hij seksueel actief is met een
vruchtbare vrouw, moet de patiënt een aanvaardbare vorm van
anticonceptie gebruiken (zie rubriek 6.3.1) vanaf het moment van
ondertekening van het informatie- en toestemmingsformulier tot
minimaal 16 weken na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel
4. BMI * 40 kg/m2
5. Lipoproteïne(a) * 125 en < 438 nmol/L ten tijde van de screening (cohort A)
Lipoproteïne(a) * 438 nmol/L (* 175 mg/dL) ten tijde van de screening (cohort B)

1. Klinisch significante afwijkingen in de medische voorgeschiedenis
(bijv. eerder acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voorafgaand
aan screening, ingrijpende chirurgie binnen 3 maanden voorafgaand
aan screening) of lichamelijk onderzoek
2. Klinisch significante afwijkingen in screeningslaboratoriumwaarden
die een patiënt ongeschikt zouden maken voor inclusie, waaronder de
volgende:
a. Eiwit/creatinineratio (P/C-ratio) in urine * 0,2 mg/mg. Bij een P/Cratio
boven deze drempel kan de geschiktheid worden bevestigd
door een kwantitatieve meting van totaal eiwit in urine van
< 150 mg/24 uur
b. Positieve test (inclusief sporen) op bloed bij urine-analyse. In het
geval van een positieve test kan de geschiktheid worden
bevestigd door microscopisch urineonderzoek waarbij <= 5 rode
bloedcellen (RBC's) per gezichtsveld worden gevonden
c. Alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase
(AST) > 1,5 × ULN
d. Bilirubine > ULN. Patienten met Gilbert's syndroom (verhoogde indirecte bilirubine met normale directe bilirubine en normale ALT en AST) kunnen tot de studie toegelaten worden na bespreking met de medical monitor.
e. alkalinefosfatase, serum creatinine of BUN >ULN
f. Bloedplaatjestelling 3. Actieve infectie die systemische antivirale of antimicrobiële
behandeling noodzakelijk maakt die nog niet is afgerond vóór
onderzoeksdag 1
4. Niet bereid zijn zich te houden aan de onderzoeksprocedures,
waaronder follow-up, zoals gespecificeerd door dit protocol, of niet
bereid zijn om volledig samen te werken met de onderzoeker
5. Bekende voorgeschiedenis of positieve test op humaan
immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis C of chronische hepatitis B
6. Een maligniteit in de voorgaande 5 jaar, met uitzondering van basaalof
plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ van de
cervix dat met succes is behandeld;
7. Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel, een andere
biologische stof of een ander hulpmiddel binnen één maand
voorafgaand aan screening of 5 halfwaardetijden van het
onderzoeksmiddel, welke het langst is
8. Behandeling met een non-ISIS oligonucleotide (inclusief siRNA) op
enig moment of eerdere behandeling met een ISIS oligonucleotide of
siRNA binnen 9 maanden voorafgaand aan screening. Patiënten die
eerder slechts één dosis hebben gekregen van een ISIS
oligonucleotide als onderdeel van een klinisch onderzoek kunnen
worden geïncludeerd zolang * 4 maanden zijn verstreken sinds de
toediening.
9. Voorgeschiedenis van hemorragische diathese of coagulopathie
10. Recente voorgeschiedenis van of actueel drugs- of alcoholmisbruik
11. gebruik van statins, ezetimibe, niacin, visolie of andere producten die omega-3 vetzuren (inclusief OTC preparaten) of fibraten bevatten, tenzij op een stabiel regime voor minstens 8 weken voor screening en indien dit stabiele regime aangehouden wordt tot het einde van de nabehandelingsevaluatieperiode.
12. Gebruik van testosterone, oestrogeen, progesterone of progestine, tenzij op een stabiel regime voor minstens 8 weken voor screening en indien dit stabiele regime aangehouden wordt tot het einde van de nabehandelingsevaluatie periode.
13. Patienten die op dit moment aferese krijgen om de verhoogde vetgehaltes te reduceren
14. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen (waaronder kruidenmiddelen
of zonder recept verkrijgbare geneesmiddelen anders dan ibuprofen,
paracetamol, locale analgesie gebaseerd op aspirine, antihistamine of topicale steroïden(* 1% hydrocortisone), tenzij geautoriseerd door de medische
monitor van de sponsor
15. Bloeddonatie van 50-499 ml binnen 30 dagen voorafgaand aan de
screening of van > 499 ml binnen 8 weken voorafgaand aan de screening
16. Een andere bestaande aandoening die, naar mening van de
onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor inclusie, of die de
deelname van de patiënt of de voltooiing van het onderzoek door de
patiënt zou kunnen verstoren.