Primair: • Het aantonen van de superioriteit van een aanvullende behandeling van 12 weken met 3,2 g/dag maagsapresistent fosfatidylcholine-granulaat (LT-02) in ten minste één van de twee verschillende doseringsschema's versus placebo LT-02 voor…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselontstekingsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Percentage patiënten in diepe remissie (gedefinieerd als mDAI Score <= 1 met een
score van '0' punten voor rectale bloedingen en ontlastingsfrequentie, en >= 1
punt daling ten opzichte van baseline van de score van het uiterlijk van
darmslijmvlies) in week 12 (LOCF).
Secundaire uitkomstmaten
Dubbelblinde (12 weken) en optionele open-label (12-weken) fase:
• Percentage patiënten in remissie (gedefinieerd als mDAI Score <= 2 zonder
score > 1) in week 12 (LOCF);
• Percentage patiënten met klinische verbetering van mDAI gedefinieerd als een
daling van >= 3 punten versus totale score bij baseline in week 12 (LOCF);
• Totaal mDAI en de deelscores en veranderingen hiervan in de loop van het
onderzoek;
• Totaal Klinische activiteit index volgens Rachmilewitz (CAI), de deelscores
en veranderingen hiervan in de loop van het onderzoek;
• Percentage patiënten met klinische remissie (gedefinieerd als mDAI Score <= 4
met deelscores voor ontlastingsfrequentie en rectale bloedingen '0' ) in de
loop van het onderzoek;
• Percentage patiënten met klinische verbetering (CAI) gedefinieerd als een
daling van >= 3 punten ten opzichte van baseline in de loop van het onderzoek;
• Tijden tot de eerste verdwijning van klinische symptomen;
• Aantal keren ontlasting per week;
• Aantal keren bloederige ontlasting per week;
• Aantal dagen met aandrang per week;
• Percentage patiënten met genezing van het darmslijmvlies (gedefinieerd als
mDAI score voor het
uiterlijk van het darmslijmvlies van *<= 1* in week 12 (LOCF), leidend tot een
daling van >= 1 punt ten opzichte van baseline).
• Percentage patiënten met een verbeterde mDAI score voor het uiterlijk van
het darmslijmvlies in week 12 (LOCF);
• Endoscopische index volgens Rachmilewitz (EI) vergeleken met baseline in
week 12 (LOCF);
• HI in de loop van het onderzoek;
• Percentage patiënten met histologische remissie (HI <= 1) in week 12 (LOCF);
• Percentage patiënten met verbeterde HI in week 12 (LOCF);
• Algehele beoordeling door arts (ABA);
• Levenskwaliteit patiënten;
• Werkproductiviteit en belemmering van dagelijkse activiteiten (WPBA);
• Algehele tevredenheid patiënt.
Open-label fase (alleen):
• Percentage patiënten in diepe remissie in week 12 (LOCF) van OL fase.
Achtergrond van het onderzoek
Een verstoorde mucosale barriere wordt gezien als de initierende factor voor
UC. Als gevolg hiervan kunnen colon bacterien zorgen voor onstekingen. In
gezonde vrijwilligers wordt de mucosale barriere beschermt door een
oppervlakte laag die voor een groot deel bestaat uit een hydrofobe laag. Deze
laag bestaat uit een gehydrateerde polymere gel met >10%eiwitten, koolhydraten
en lipiden. Fosfolipiden vormen een continue laag aan de luminale zijde van de
muceuze gel, in de muceuze gel vormen ze liposoom-achtige aggregaten, en vormen
een monolayer aan de oppervlakte van de mucus cellen. De fodfolipiden spelen
een belangrijke rol in de barriere eigenschappen van het onderliggende weefsel.
Fosfatidyl choline (PC) is de dominante fosfolipide in de intestinale mucuslaag.
In vitro en in vivo blijkt dat PC actief wordt uitgescheiden door ileum cellen,
gestimuleerd door galzouten. De absorptie van galzouten zorgt ervoor dat PC
zich vast zet op de mucus wand van het ileum. PC wordt dan door darm activiteit
verplaatst van cecum richting rectum.
Er is een significant lagere concentratie PC aanwezig in de ileum- en colon
mucus van patienten met UC vergeleken met patienten met Crohn en vergeleken met
gezonde mensen.
De verlaagde concentratie PC in UC patienten en de anti-ontstekende en
beschermende eigenschappen van PC leiden tot de hypothese van een potentieel
klinische activiteit van exogeen PC in UC.
Een PC preparaat is ontwikkeld van soja lecithine (LT-02).
In een fase II studie is de hypothese getest enlijkt er een positief reactie in
patienten met UC te zijn. Deze fase III studie gaat het verder onderzoeken.
Doel van het onderzoek
Primair:
• Het aantonen van de superioriteit van een aanvullende behandeling van 12
weken met 3,2 g/dag maagsapresistent fosfatidylcholine-granulaat (LT-02) in ten
minste één van de twee verschillende doseringsschema's versus placebo LT-02
voor remissie-inductie bij patiënten met colitis ulcerosa (CU) die ongevoelig
zijn voor de standaardbehandeling met mesalazine.
Secundair:
• Onderzoeken van veiligheid en verdraaglijkheid in de vorm van ongewenste
voorvallen (AE's) enlaboratoriumwaarden;
• Vergelijken van twee verschillende doseringsschema's van LT-02;
• Beoordelen van de levenskwaliteit van patiënten.
Open-label deelonderzoek:
• Remissie-inductie van CU bij patiënten die in Week 12 niet in remissie zijn
of bij patiënten die zich >= 8 weken na randomisatie voortijdig uit het
onderzoek teruggetrokken hebben.
door gebrek aan werkzaamheid zonder een klinische respons te vertonen.
Onderzoeksopzet
Dit is een dubbelblinde, dubbelplacebo, gerandomiseerde,
placebo-gecontroleerde, multicenter, vergelijkende, confirmatieve, fase III
klinische studie met een duur van 12 weken. De studie zal worden uitgevoerd met
drie armen in de vorm van een parallelgroep-vergelijking en zal dienen voor het
vergelijken van een orale dagelijkse aanvullende behandeling met 3,2 g
fosfatidylcholine (LT-02, maagsapresistent granulaat) in twee verschillende
doseringsschema's versus placebo (LT-02 Placebo, maagsapresistente granulaat)
ten behoeve van remissie-inductie bij CU-patiënten die ongevoelig zijn voor de
standaardbehandeling met mesalazine. De studie zal worden uitgevoerd volgens
een 2-fase groepssequentiële adaptieve onderzoeksopzet met een potentiële
aanpassing van de steekproefomvang en selectie van behandelingsarmen na de
geplande tussentijdse analyse.
Screeningsfase:
7 tot 10 dagen voorafgaand aan baseline, zal de non-respons op een
standaardbehandeling met >= 2,4 g/d mesalazine (of therapeutische equivalent)
worden bevestigd. Patiënten zullen tijdens de screeningsperiode een dagelijks
dagboek invullen terwijl ze de huidige orale (en indien van toepassing ook
rectale) behandeling met mesalazine op een stabiele dosis van >= 2,4 g/dag (of
therapeutische equivalent) voortzetten.
Dubbelblinde, dubbelplacebo, gerandomiseerde (1:1:1) behandelingsfase:
Patiënten die in aanmerking komen zullen worden gerandomiseerd voor het
ontvangen van een dubbelblinde, dubbelplacebo aanvullende behandeling op een
stabiele dosis van orale mesalazine >= 2,4 g/d (of therapeutische equivalent)
met:
Groep A: 0,8 g FC in LT-02 viermaal daags (QID) met aanvullende placebo-zakjes
die met de ochtend- en avonddosis ingenomen worden
Groep B: 1,6 g FC in LT-02 tweemaal daags (BID) met placebozakjes die
ingenomen worden in doses tijdens lunchtijd en in de namiddag
Groep C: LT-02 placebo QID
Randomisatie zal worden gestratificeerd door voorbehandeling met 5-ASA van de
patiënt, d.w.z.
' >= 2,4 g/d mesalazine (of therapeutische equivalent) gedurende >= 6 weken
voorafgaand aan baseline?* ('ja' vs 'nee').
Behandelingsschema:
Onderzoeksarm Ochtend Lunchtijd Namiddag Avond
(2 zakjes) (1 zakje) (1 zakje) (2 zakjes)
Groep A 0,8 g FC Placebo 0,8 g FC 0,8 g FC 0,8 g FC Placebo
Groep B 0,8 g FC 0,8 g FC Placebo Placebo 0,8 g FC 0,8 g FC
Groep C Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo
N.b.: Een zakje LT-02 bevat maagsapresistent granulaat met 0,8 g FC, een zakje
LT-02 Placebo bevat
maagsapresistent granulaat zonder FC.
De dosis, formulering en het innameschema van oraal toegediende mesalazine die
gebruikt wordt gedurende de 6 weken voorafgaand aan baseline moeten gedurende
de volledige behandelingsfase stabiel gehouden worden.
Follow-up fase:
Alle patiënten die het onderzoek voltooien en in remissie gaan, zullen de optie
hebben
om deel te nemen aan een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie naar
behoud van remissie
voor behandeling met LT-02 of placebo gedurende maximaal 48-weken (code
klinische studie: PCG-4/UCR EudraCT nr.: 2013-001205-84). Alle andere patiënten
die het onderzoek voltooien en die niet in remissie zijn of die voortijdig >= 8
weken na randomisatie uit het onderzoek teruggetrokken zijn door gebrek aan
werkzaamheid en zonder klinische verbetering van de"modified Disease Activity
Index (MDAI)", gedefinieerd als een totale daling van > 1 punt in de som van de
deelscores 1, 2 en 4 ten opzichte van baseline in mDAI bij het
end-of-treatment(EOT)-/terugtrekkingsbezoek, zullen de optie hebben om deel te
nemen aan een open-label remissie-inductie deelonderzoek naar behandeling met
LT-02 (PCG-5/OLT). Anders zullen patiënten na het EOT-/terugtrekkingsbezoek een
follow-up periode van 4 weken doorlopen.
Open-label (OL) deelonderzoek:
Tijdens het OL-deelonderzoek (PCG-5/OLT) zullen patiënten een open-label,
ongecontroleerde behandeling van 12 weken ontvangen met 1,6 g FC in LT-02 BID
als aanvullende behandeling op een stabiele dosis mesalazine van >= 2,4 g/dag
(of therapeutische equivalent).
Onderzoeksproduct en/of interventie
LT-02 (maagsapresistent granulaat dat 0,8 g fosfatidylcholine [FC] per zakje bevat) als aanvullende behandeling op een standaarddosis van >= 2,4 g/d mesalazine (of een therapeutische equivalent)
Inschatting van belasting en risico
Tijdens de studie komen de volgende handelingen aan bod: zwangerschaps test
(indien nodig), lichamelijk onderzoek (alle visites), endoscopie inclusief
biopt afname (maximaal 3x), vragenlijsten (alle bezoeken), dagboek bijhouden
(alle bezoeken), bloedafnames (alle bezoeken), inleveren ontlasting (alle
bezoeken) en vragen beantwoorden over bijvoorbeeld medische voorgeschiedenis en
medicijn gebruik (alle bezoeken).
Publiek
leinenweberstr 5
Freiburg 79108
DE
Wetenschappelijk
leinenweberstr 5
Freiburg 79108
DE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming;
2. Man of vrouw, 18-70 jaar oud;
3. Vastgestelde diagnose van CU, op basis van de klinische geschiedenis, met uitsluiting van infectieuze oorzaken en kenmerkende endoscopische en histologische bevindingen,
4. Actieve CU met een omvang van de ziekte van >= 15 cm (patiënten met alleen proctitis moeten worden uitgesloten), bevestigd door endoscopie en histologie. Bij de endoscopie tijdens screening moet fotografisch bewijs van actieve CU op basis van het uiterlijk van het darmslijmvlies worden verkregen.
5. Bij screening, tenminste 1 punt op elk van de vier deelscores van de "modified
Disease Activity Index (mDAI) voor CU;
6. Mesalazine (5-ASA)-ongevoelige ziekte gedefinieerd als een totale mDAI-score van>= 4 en <= 10 met <= 2 punten vermindering van de som van de mDAI deelscores 1,2 en 4 bij baseline versus screening ondanks:
a) Continue behandeling met orale 5-ASA >= 2,4 g/d (of therapeutische equivalent) gedurende ten minste de laatste 6 weken voorafgaand aan baseline, of ondanks
b) Combinatiebehandeling met orale 5-ASA >= 2,4 g/d (of therapeutische equivalent) en een rectaal 5-ASA preparaat (in een geregistreerde dosis voorbehandeling van een acute episode van CU) gedurende ten minste 10-14 dagen voorafgaand aan screening
7. Calprotectine in ontlasting >= 250 µg/g bij screening, OF calprotectine in ontlasting >= 100 µg/g en <250 µg/g en histologische index (HI) score > 1 (minimaal lichte activiteit) bij screening;
8. Negatieve zwangerschapstest bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd bij baseline;
9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens de gehele duur van het onderzoek een zeer effectieve methode van anticonceptie gebruiken, gedefinieerd als anticonceptiemethoden die resulteren in een laag mislukkingspercentage (d.w.z. minder dan 1% per jaar) indien trouw en correct gebruikt, zoals een implantaat, de prikpil, gecombineerde orale anticonceptiemethode of een spiraaltje. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden kunnen in het onderzoek worden opgenomen indien ze operatief gesteriliseerd zijn (afsluiten van de eileiders of hysterectomie) of post-menopausaal zijn met ten minste 1 jaar zonder spontane menstruatie. De onderzoeker is verantwoordelijk voor het bepalen of de proefpersoon geschikte anticonceptie gebruikt om aan de studie deel te kunnen nemen.
Inclusiecriteria voor open-label deelonderzoek:
De volgende inclusiecriteria zijn alleen van toepassing op het open-label deelonderzoek:
1. Patiënten die niet in diepe remissie van CU zijn (gedefinieerd als een mDAI score <= 1 met '0 ' punten voor rectale bloedingen en ontlastingsfrequentie en >= 1 punt daling vanaf baseline voor de score van het uiterlijk van het darmslijmvlies) of niet in remissie van CU zijn (Gedefinieerd als mDAI score <= 2, zonder score > 1 in week 12), of patiënten die >= 8 weken na randomisatie uit het onderzoek teruggetrokken zijn wegens gebrek aan werkzaamheid en geen klinische verbetering vertonen in mDAI, gedefinieerd als een totale daling van> 1 punt in de som van de deelscores 1, 2, en 4 ten opzichte van baseline op mDAI bij het EOT-/terugtrekkingsbezoek.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Ziekte van Crohn, onbepaalde colitis, ischemische colitis, radiatiecolitis, microscopische colitis (d.w.z. collagene colitis en lymfocytaire colitis), colitis die verband houdt met divertikelaandoeningen;
2. Toxische megacolon of fulminante colitis;
3. Colectomie;
4. Tekenen van infectieuze colitis (bijv. pathogene bacteriën of Clostridium dificile toxine in de kweek van de ontlasting bij screening);
5. Malabsorptiesyndroom;
6. Coeliakie;
7. Bloedende aambeien;
8. Andersoortige ontstekingen of bloedingen van de dikke darm of andere delen van de darmen, of ziekten die diarree of gastro-intestinale bloedingen kunnen veroorzaken.
9. Geschiedenis of de aanwezigheid van ischemische hartziekte, myocardinfarct, perifere arteriële ziekte, herseninfarct of TIA.
10. Ernstige gelijktijdige nierziekte, endocriene ziekte of psychiatrische aandoening, die naar het oordeel van de onderzoeker invloed kan hebben op de therapietrouw van de patiënt of de interpretatie van de resultaten;
11. Mogelijke relevante bekende systemische auto-immuunziekten (bijv. AIDS, actieve tuberculose);
12. Ernstige co-morbiditeit die de levensverwachting aanzienlijk verlaagt;
13. Geschiedenis van kanker in de afgelopen vijf jaar;
14. Abnormale leverfunctie (ALT of AP > 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) bij het screeningsbezoek, of levercirrose;
15. Abnormale nierfunctie (Cystatine C> ULN) bij het screeningsbezoek.
16. Abnormale HbA1c bij het screeningsbezoek;
17. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor soja;
18. Bekende intolerantie/overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel (IMP);
19. Behandeling met oraal of intraveneus toegediende steroïden (oraal, intraveneus of inhalatiesteroïden [IV]), cyclosporine of tacrolimus gedurende de laatste 4 weken voorafgaand aan randomisatie;
20. Behandeling met methotrexaat gedurende de laatste 6 weken voorafgaand aan randomisatie;
21. Behandeling met TNF-alfaremmers, azathioprine, 6-mercaptopurine, of anti-integrines gedurende de laatste 8 weken voorafgaand aan randomisatie;
22. behandeling door middel van rectaal toegediende corticosteroïden gedurende de laatste 2 weken voorafgaand aan randomisatie;
23. Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel gedurende de laatste 12 weken voorafgaand aan randomisatie;
24. Gelijktijdige behandeling met coumarines (bijv. fenprocoumon);
25. Onwil om een endoscopie met afname van een biopt te ondergaan tijdens schending en het EOT-/terugtrekkingsbezoek (van de dubbelblinde of open-label fase);
26. Klinisch vermoeden van verslaving aan alcohol of drugs;
27. Bestaande of voorgenomen zwangerschap of borstvoeding;
28. Proefpersonen die naar mening van de onderzoeker zich waarschijnlijk niet aan de protocolvereisten, instructies en aan het onderzoek gerelateerde beperkingen zullen houden, bijv.:weigerachtige houding, niet in staat om terug te keren voor de follow-up bezoeken, en onwaarschijnlijkheid dat het onderzoek voltooid wordt;
29. Deelname aan een andere klinische onderzoeken in de laatste 30 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek, gelijktijdige deelname aan een andere klinisch onderzoek, of eerdere deelname aan dit onderzoek waarbij reeds behandeling met IMP plaatsgevonden heeft.
Te hoge of te lage laboratoriumwaarden die tot exclusie leiden, kunnen opnieuw verzameld worden als door PI en/of de Drug Safety Manager van de sponsor bepaald wordt dat deze waarden niet klinisch significant zijn.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2012-003702-27-NL |
| CCMO | NL48120.091.14 |