Een open label, gerandomiseerd, fase-3 onderzoek naar nivolumab of chemotherapie bij proefpersonen met gerecidiveerde kleincellige longkanker na platinagebaseerde, eerstelijns chemotherapie.

1. Ondertekende schriftelijke informatie- en toestemmingsverklaring
a) Proefpersonen moeten volgens de regelgevende en institutionele richtlijnen een door een institutionele toetsingsraad (Institutional Review Board, IRB)/institutionele ethische commissie (Institutional Ethics Commission, IEC) goedgekeurde schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben ondertekend en gedateerd. Dit moet worden verkregen voorafgaand aan de uitvoering van protocolgerelateerde procedures die geen deel uitmaken van de normale zorg voor de proefpersoon.
b) De proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om zich te houden aan geplande bezoeken, het behandelingsschema, laboratoriumtests, en andere eisen van het onderzoek.;Doelpopulatie
a) Histologisch of cytologisch bevestigde kleincellige longkanker.
b) Er moet sprake zijn van recidive of progressie na platinagebaseerde eerstelijns chemotherapie of bestralingstherapie voor de behandeling van kleincellige longkanker in een gelimiteerd of voortgeschreden ziektestadium:
i) Proefpersonen moeten ten minste 4 cycli platinagebaseerde eerstelijns chemotherapie hebben ondergaan in het gelimiteerde of voortgeschreden stadium, of bij minder dan 4 cycli een beste algehele respons (best overall respons, BOR) hebben gehad van een gedeeltelijke of complete respons na beëindiging van chemotherapie.
ii) Proefpersonen moeten slechts 1 voorafgaand regime van platinagebaseerde eerstelijnsbehandeling hebben ondergaan.
d) Evalueerbare ziekte door CT/magnetische kernresonantie (magnetic resonance imaging, MRI) volgens criteria van RECIST 1.1.
e) De proefpersoon moet ziekteprogressie hebben getoond op basis van ten minste één tumorbeoordeling, uitgevoerd na beëindiging van chemotherapie en voorafgaand aan randomisatie. De uitgevoerde tumorbehandelingen tijdens de screening worden gebruikt als baseline voor werkzaamheidsbeoordelingen.
f) Voor biomarkerbeoordeling moet(en) een in formaline gefixeerd en in paraffine ingebed tumorweefselblokje of onbevlekte sneden van het tumormonster (gearchiveerd of recent) beschikbaar zijn, als beschreven in paragraaf 5.6.1. Stalen moeten voorafgaand aan randomisatie ontvangen zijn door het centrale laboratorium. Biopsie via excisie, incisie of kernnaald. Dunne naald-aspiratie is onvoldoende.
g) Prestatiestatus 0 of 1 volgens de Oostelijke Coöperatieve Groep voor Oncologie (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).
h) Opnieuw inschrijven van proefpersonen: In dit onderzoek is het toegestaan een proefpersoon die het onderzoek heeft stopgezet als *verloren voorafgaand aan behandeling* (d.w.z. proefpersoon werd niet gerandomiseerd of behandeld) opnieuw in te schrijven nadat daarvoor toestemming is verkregen van de medische monitor. Indien een proefpersoon opnieuw wordt ingeschreven, moet hij of zij opnieuw een toestemmingsformulier ondertekenen. Alleen de screeningsprocedures die uitgevoerd zijn buiten het in het protocol beschreven tijdvenster (bv. > 28 dagen) moeten worden herhaald.
i) Voorafgegane bestralingstherapie of radiochirurgie aan de metastasen in de hersenen of het bot moet ten minste 2 weken voor de randomisatie beëindigd zijn.;3. Leeftijd en vruchtbaarheidsstatus
a) Mannen en vrouwen, 18 jaar en ouder
b) Vrouwen die kinderen kunnen krijgen (women of childbearing potential, WOCBP) moeten een negatief testresultaat hebben op een zwangerschapstest op serum of urine (met een minimale gevoeligheid van 25 IE/L of equivalente eenheden betahumaan chorionisch gonadotrofine) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van inname van het onderzoeksgeneesmiddel.
c) Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
d) WOCBP moeten instemmen met het volgen van de instructies voor het gebruik van anticonceptiemethode(n) voor de duur van de behandeling met nivolumab plus 5 halfwaardetijden van nivolumab (halfwaardetijd tot 25 dagen) plus 30 dagen (de duur van de ovulatiecyclus) voor een totaal van 23 weken na het beëindigen van de behandeling (voor proefpersonen met behandeling in groep A).
WOCBP moeten ook instemmen met het volgen van de instructies voor het gebruik van anticonceptiemethode(n) voor de duur van de behandeling plus 5 halfwaardetijden van chemotherapie plus 30 dagen (de duur van de ovulatiecyclus) voor een totaal van 30 dagen na het beëindigen van de behandeling of een duur aangegeven op de lokale labels van de ontvangen geneesmiddelen voor chemotherapie, afhankelijk van wat langer is (voor proefpersonen met behandeling in groep B).
e) Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten instemmen met het volgen van de instructies voor het gebruik van anticonceptiemethode(n) voor de duur van de behandeling met nivolumab plus 5 halfwaardetijden van nivolumab plus 90 dagen (de duur van spermaherstel) voor een totaal van 31 weken na het beëindigen van de behandeling (voor proefpersonen met behandeling in groep A).
Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ook instemmen met het volgen van de instructies voor het gebruik van anticonceptiemethode(n) voor de duur van de behandeling met chemotherapie plus 5 halfwaardetijden van chemotherapie plus 90 dagen (de duur van spermaherstel) voor een totaal van 90 dagen
f) Mannen die geen zaadcellen (meer) hebben en WOCBP die nooit heteroseksueel actief zijn, worden van de anticonceptiemaatregelen vrijgesteld. Zij moeten echter toch de zwangerschapstesten ondergaan die in deze rubrieken worden beschreven.

1. Uitzonderingen doelziekte
a) Actieve symptomatische metastasen aan het centrale zenuwstelsel (central nervous system, CNS). Proefpersonen komen in aanmerking als de CNS-metastasen werden behandeld en de proefpersonen zich neurologisch terug op de baseline bevinden (behalve residuale tekenen of symptomen van de CNS-behandeling) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de randomisatie. Bovendien mogen de proefpersonen ofwel geen corticosteroïden gebruiken, of een stabiele of dalende dosis van minder dan of gelijk aan 10 mg prednisolon per dag (of equivalent) gebruiken gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de inschrijving.
2. Medische voorgeschiedenis en gelijktijdig optredende ziekten
a) Vrouwen die kinderen kunnen krijgen of borstvoeding geven
b) Gedocumenteerde carcinomateuze hersenvliesontsteking
c) Proefpersonen met een actieve gekende of vermoedelijke auto-immuunziekte. Proefpersonen met een auto-immuun paraneoplastisch syndroom dat gelijktijdig immunosuppressieve behandeling nodig heeft, zijn uitgesloten. Proefpersonen met type I diabetes mellitus, hypothyreoïdie waarvoor enkel hormoonsubstitutie nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) waarvoor geen systemische behandeling nodig is of aandoeningen waarvan wordt verwacht dat ze zonder externe reactiestarter niet opnieuw zullen optreden, mogen echter wel in het onderzoek worden opgenomen.
d) Proefpersonen met een aandoening die systemisch moet worden behandeld met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dag prednisolon of gelijkwaardig) of andere immunosuppressieve medicatie in de 14 dagen voorafgaand aan randomisatie. Corticosteroïden met een minimale systemische absorptie (geïnhaleerde of topische steroïden of als beschreven in paragraaf 3.4.3) en bijniervervangende steroïden aan > 10 mg per dag prednison of gelijkwaardig zijn toegestaan indien er geen actieve auto-immuunziekte is.
e) Voorafgaande behandeling met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, of anti-CTLA-4 antilichaam (inclusief ipilimumab of enig ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T-cel co-stimulatie of checkpoint signaalpaden).
f) Voorafgaande behandeling met topotecan of amrubicin.
g) Interstitiële longziekte die symptomatisch is of de detectie of het beheer van verdachte geneesmiddelgerelateerde pulmonaire toxiciteit kan storen.
h) Alle aan voorgaande antikankertherapieën toegeschreven toxiciteit, behalve alopecia en vermoeidheid, moeten zijn afgenomen tot graad 1 volgens de Gemeenschappelijke toxiciteitscriteria voor bijwerkingen van het Nationaal Kankerinstituut (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE, versie 4) of baseline voordat het onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend. Proefpersonen met aan voorgaande antikankertherapieën toegeschreven toxiciteit die naar verwachting niet zal afnemen en resulteerde in langdurige sequelae, zoals neuropathie na platinagebaseerde therapie, mogen deelnemen.
i) Andere actieve maligniteit die een gelijktijdige ingreep vereist
j) Proefpersonen met voorafgaande maligniteiten (behalve niet-melanome huidkankers en de volgende in-situ kankers: blaas, maag, dikke darm, baarmoederslijmvlies, cervicaal/dysplasie, melanoom of borsten) tenzij ten minste 2 jaar voorafgaand aan toetreding tot het onderzoek een volledige remissie werd bereikt EN er geen bijkomende behandeling nodig is tijdens de onderzoeksperiode.
k) Een bekende medische aandoening die volgens de onderzoeker het risico bij deelname aan het onderzoek of bij toediening van het onderzoeksgeneesmiddel kan verhogen of de interpretatie van de veiligheidsresultaten kan verstoren.
l) Behandeling met enige vorm van chemotherapie, biofarmaca tegen kanker of experimentele therapie in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (proefpersonen met voorgaande cytotoxische of onderzoeksgeneesmiddelen < 4 weken voor de behandeling kunnen in aanmerking komen na bespreking tussen onderzoeker en sponsor, indien de toxiciteit van de voorgaande behandeling is afgenomen tot Gemeenschappelijke toxiciteitscriteria (Common Toxicity Criteria, CTC) graad 1).
m) Belangrijke chirurgie of significant traumatisch letsel dat ten minste 4 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel niet hersteld is.;3. Resultaten lichamelijk onderzoek en laboratoriumtesten
a) Positieve test voor hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-antilichaam) die acute of chronische infectie aangeeft
b) Gekende voorgeschiedenis van positief testen voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids).
c) Inadequate hematologiefunctie gedefinieerd door
i) Witte bloedcellen < 2000/mm3
ii) Absoluut aantal neutrofielcellen < 1000/mm3 of
iii) Aantal bloedplaatjes < 100.000 mm3, of
iv) Hemoglobinewaarde < 9 g/dl.;d) Inadequate hepatische functie gedefinieerd door een van de volgende:
i) Totaal bilirubineniveau * 2,5 keer de maximale normale limiet of
ii) Niveaus van aspartaataminotransferase (AST) en alanine-aminotransferase (ALT) * 2,5 keer de maximale normale limiet of * 5 keer de maximale normale limiet bij aanwezigheid van levende metastasen. ;4. Allergieën en bijwerkingen
a) Voorgeschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor een of meer onderzoeksgeneesmiddelen of bestanddelen daarvan.;5. Overige exclusiecriteria
a) Gevangenen of proefpersonen die onvrijwillig gevangen zitten
b) Proefpersonen die verplicht worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke aandoening (bijvoorbeeld een infectieziekte)