Heparan sulfaat glycosaminoglycanen in de glomerulaire filtratiebarrière

Heparan sulfaat (HS) glycosaminoglcynanen (GAG) worden al lange tijd gezien als
essentieel in het proces van glomerulaire filtratie.(1) In de glomerulaire
filtratiebarrière (GFB) zijn deze in zowel de glomerulaire basaalmembraan als
de glomerulaire endotheliale glycocalyx aanwezig. In verschillende
proteinurische nierziekten is een verlaging van HS-GAG expressie gezien in de
GFB.(2) Ook hebben in vitro experimenten aangetoond dat het verwijderen van de
glycocalyx resulteerde in een verhoogde permeabiliteit voor albumine. (3)
Verschillende dierexperimentele modellen zijn gebruikt om te onderzoeken of een
verlies van HS-GAG resulteert in verlies van glomerulaire permeabiliteit en
selectiviteit. Zowel muis- (4-7) als zebravismodellen (eigen resultaten, in
voorbereiding voor indiening ter publicatie) lieten geen verlies in
glomerulaire permeabiliteit en selectiviteit zien. Het doel van deze studie is
om het effect van een HS-GAG deficientie op de GFB in mensen te onderzoeken,
door het voorkomen van micro-albuminurie en structurele veranderingen in de
microvasculaire glycalyx te bekijken.



Referenties

(1) Kanwar YS, Linker A, Farquhar MG. Increased permeability of the
glomerular basement membrane to ferritin after removal of glycosaminoglycans
(heparan sulfate) by enzyme digestion. J Cell Biol 1980 Aug;86(2):688-93.
(2) van den Born J, van den Heuvel LP, Bakker MA, Veerkamp JH, Assmann
KJ, Weening JJ, et al. Distribution of GBM heparan sulfate proteoglycan core
protein and side chains in human glomerular diseases. Kidney Int 1993
Feb;43(2):454-63.
(3) Singh A, Satchell SC, Neal CR, McKenzie EA, Tooke JE, Mathieson
PW. Glomerular endothelial glycocalyx constitutes a barrier to protein
permeability. J Am Soc Nephrol 2007 Nov;18(11):2885-93.
(4) Chen S, Wassenhove-McCarthy DJ, Yamaguchi Y, Holzman LB, van
Kuppevelt TH, Jenniskens GJ, et al. Loss of heparan sulfate glycosaminoglycan
assembly in podocytes does not lead to proteinuria. Kidney Int 2008
Aug;74(3):289-99.
(5) Sugar T, Wassenhove-McCarthy DJ, Esko JD, van Kuppevelt TH,
Holzman L, McCarthy KJ. Podocyte-specific deletion of NDST1, a key enzyme in
the sulfation of heparan sulfate glycosaminoglycans, leads to abnormalities in
podocyte organization in vivo. Kidney Int 2014 Feb;85(2):307-18.
(6) Harvey SJ, Jarad G, Cunningham J, Rops AL, van d, V, Berden JH, et
al. Disruption of glomerular basement membrane charge through podocyte-specific
mutation of agrin does not alter glomerular permselectivity. Am J Pathol 2007
Jul;171(1):139-52.
(7) Goldberg S, Harvey SJ, Cunningham J, Tryggvason K, Miner JH.
Glomerular filtration is normal in the absence of both agrin and
perlecan-heparan sulfate from the glomerular basement membrane. Nephrol Dial
Transplant 2009 Jul;24(7):2044-51.

De hoofddoelstelling van dit onderzoek is om het effect van een HS-GAG
deficiëntie in de glomerulaire filtratiebarrière in de mens te onderzoeken.
Deze hoofddoelstelling wordt benaderd door de volgende secundaire
doelstellingen: het onderzoeken of een HS-GAG deficiëntie resulteert in
micro-albuminurie en/of een verminderde dikte van de microvasculaire
glycocalyx.

Deze studie is opgezet als een observationeel dwarsdoorsnede onderzoek.

Aan de deelnemers wordt gevraagd of zij éénmalig het LUMC willen bezoeken. Voor
dit bezoek krijgen zij een vragenlijst om in te vullen. Aan deelnemende
MO-patiënten wordt gevraagd of hun mutatiestatus mag worden ingezien door de
onderzoekers. Tijdens het bezoek wordt aan de deelnemers gevraagd om twee
urinemonsters in te leveren. Ook wordt een niet invasieve techniek gebruik om
de microcirculatie te onderzoeken. Dit wordt gedaan door een kleine camera
onder de tong te plaatsen. Deze procedure doet geen pijn en duurt 5 tot 10
minuten. Om deze techniek te kunnen gebruiken, wordt de deelnemers verzocht om
2 uur voorafgaand aan hun bezoek aan het LUMC niet te eten of drinken, behalve
water. Deze methode is verder beschreven in het onderzoeksprotocol onder de
sectie 'Methods'. Het algehele risico van meedoen aan deze studie is
verwaarloosbaar. De voornaamste belasting bestaat uit het bezoek aan het LUMC
en het 2-uur vasten. Deelnemers ontvangen een reiskostenvergoeding en een
bedankje (VVV-bon t.w.v. ¤20,-) voor deelname aan dit onderzoek. Deelname aan
dit onderzoek brengt verder geen voordeel met zich mee voor de deelnemers.