Een multi-centrum, gerandomiseerd, placebo gecontroleerd, dubbelblind onderzoek met meerdere toedieningen naar de veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van concizumab bij subcutane toediening bij patiënten met hemofilie A.

De huidige behandeling van hemofilie wordt belemmerd door het feit dat de
stollingsfactoren door middel van intraveneuze injecties moeten worden
toegediend. Voor veel patiënten zijn deze injecties pijnlijk, moeilijk en
tijdrovend. Dit resulteert in uitgestelde behandelingen of onderbehandelde
patiënten. Daarnaast is het herhaalde aanprikken van aders niet altijd mogelijk
bij erg jonge kinderen. Het gebruik van een implanteerbaar centraal veneus
toedieningssysteem heeft profylaxe bij sommige kinderen makkelijker gemaakt,
maar wordt ook geassocieerd met complicaties zoals infecties, sepsis en veneuze
trombose. Daarom zou een nieuw therapeutisch geneesmiddel dat subcutaan kan
worden toegediend een grote verbetering in de behandeling van patiënten met
hemofilie kunnen betekenen.

Primair doel:
- Het evalueren van de veiligheid van concizumab na meerdere subuctane
toedieningen in patiënten met Hemofilie A.

Secondaire doelen:
- Het evalueren van de farmacokinetiek van concizumab in patiënten met
Hemofilie A na meerdere subuctane toedieningen.
- Het evalueren van de farmacodynamiek van concizumab in patiënten met
Hemofilie A na meerdere subuctane toedieningen.
- Het evalueren van de immunogeniciteit van concizumab in patiënten met
Hemofilie A.

Dit fase I onderzoek is een multi-centrum, gerandomiseerd, placebo
gecontroleerd, dubbelblind onderzoek met meerdere toedieningen naar de
veiligheid, farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van concizumab bij
subcutane toediening bij patiënten met Hemofilie A zonder remmers.
Het plan is om 5 verschillende subcutane doseringen met concizumab (variërend
van 0.25 tot 1.5 mg/kg) te onderzoeken. Elk cohort bestaat uit 8 proefpersonen,
die in 3:1 verhouding worden gerandomiseerd naar concizumab of placebo (6
proefpersonen zullen concizumab gebruiken en 2 proefpersonen placebo gedurende
de behandelperiode). De hoogste geplande dosering die aan proefpersonen zal
worden gegeven is 1.5 mg/kg.
Voor elke ophoging van dosering wordt het populatie PK model aangepast met PK
gegevens van het vorige cohort. De dosering die nodig is om het beoogde niveau
van blootstelling te bereiken in het volgende geplande cohort zal worden
herberekend en indien nodig worden aangepast. De studie is dus zo opgezet dat
het mogelijk is om de doseringen aan te passen gebaseerd op een nieuwe analyse
van het populatie PK model.
Elke proefpersoon zal minimaal 18 keer het onderzoekscentrum bezoeken. Dit
betreft een screening bezoek (bezoek 1), bezoeken 2 t/m 13 in de
behandelperiode, bezoeken 14 t/m 17 in de follow-up periode en een einde studie
bezoek (bezoek 18). In totaal worden 12 toedieningen concizumab/placebo gegeven
gedurende een periode van 42 dagen, de onderzoeksduur zal ongeveer 11 weken
zijn. Elke proefpersoon krijgt een toediening op dag 1, dag 2 en daarna elke 4e
dag.

De studiemedicatie wordt subcutaan in de buik toegediend. Dit zal gebeuren onder toezicht van medisch getrainde onderzoeksmedewerkers op dag 1, 2 en daarna elke 4e dag.

Op de plaats van bloedafname kan sprake zijn van tijdelijk ongemak, blauwe
plekken, bloedingen of zwellingen. Er bestaat ook een zeer kleine kans op een
infectie op de plaats waar de naald de ader in wordt gebracht. Verder is het
mogelijk dat de studiemedicatie bijwerkingen veroorzaakt. Zo kan er een risico
zijn op de ontwikkeling van bloedstolsels. Om het risico op de ontwikkeling van
bloedstolsels zo veel mogelijk te beperken, zal het onderzoek starten met een
zeer lage dosis. Deze dosis zal naar verwachting leiden tot een blootstelling
die het proces van bloedstolling niet significant zal activeren. Daarnaast
bestaat het risico op vorming van antistoffen tegen concizumab. Vorming van
antistoffen is niet waargenomen in de afgeronde klinische onderzoeken, maar het
is mogelijk dat dit gebeurt bij langere perioden van blootstelling of wanneer
het bij een bredere patiëntenpopulatie wordt toegediend. Ook bestaat er een
risico op allergische reacties waaronder ernstige (anafylactische) reacties bij
gebruik van concizumab. Proefpersonen zullen nauwgezet in de gaten worden
gehouden voor de ontwikkeling van mogelijke bijwerkingen of ongemakken.
De mate van belasting en het risico voor de proefpersonen is noodzakelijk om
voldoende gegevens te kunnen verzamelen om betrouwbare uitspraken te kunnen
doen over de hypothesen.