Decitabine-cytarabine chemotherapy bij oudere patienten met AML en hoog risico MDS (>65 jaar) met een groot risico op vroege mortaliteit

Hoewel de laatste decennia aanzienlijke vooruitgang is geboekt in de
behandeling van acute myeloïde leukemie (AML), blijft de behandeling van oudere
patiënten (>= 60 jaar) nog steeds een uitdaging. Met standaard
inductie-chemotherapie lukt het bij niet meer dan 50-60% van de patiënten een
complete remissie te bereiken. Bij patienten die alleen chemotherapie
behandeling krijgen, komt bij zo goed als iedereen de leukemie terug, gevolgd
door overlijden aan de ziekte.
Curatie is echter mogelijk. Oudere patiënten met AML die in complete remissie
komen met intensieve chemotherapie kunnen vervolgens een allogene
stamceltransplantatie krijgen. Er zijn lichtere voorbehandelingen ontwikkeld (
zogenoemde non-myeloablatieve (NMA) of reduced intensity conditioneringen
(RIC)), die gebruikt kunnen worden bij patiënten tot 75 jaar, resulterend in
een langdurige overleving bij 40-50% van getransplanteerde patienten.

Een van de grootste problemen bij oudere AML patienten die behandeld worden met
inductie chemotherapie is de vroege mortaliteit. Vroege mortaliteit wordt
gedefinieerd als overlijden binnen de eerste maand na de start van inductie
chemotherapie. In de laatste vier decennia is de vroege mortaliteit bij jongere
patiënten met AML (<65 jaar) significant gedaald van 18,7% tot 5,8% Bij
patiënten ouder dan 65 jaar blijven vroege sterftecijfers hoog, variërend van
10 tot 20%, zelfs oplopend naar 20-40% bij patiënten ouder dan 75 jaar.

Hoge vroege mortaliteit is vooral waargenomen bij patiënten met co-morbiditeit.
In ons eigen centrum hebben we een vroege sterfte van 37,5% in AML patiënten
ouder dan 65 jaar waargenomen die een HCT co-morbiditeit index van >= 2 hebben.
Bij AML patiënten ouder dan 65 jaar zonder of met een lage co-morbiditeit (HCT
co-morbiditeit index van 0 of 1) is het vroege sterftecijfer 7-8%, iets hoger
dan bij jonge patienten. Deze hoge vroege mortaliteit cijfers bij patienten met
veel co-morbiditeit maken het gebruik van intensieve chemotherapie in deze
groep eigenlijk onmogelijk. Alternatieve behandelingen met een hoge kans op een
complete remissie zijn er eigenlijk niet.

Een veelbelovende nieuwe therapeutische optie is de behandeling met sequentiële
decitabine-cytarabine. Deze behandeling liet in een groep van zeer oude AML
patienten met een mediane WHO performance score van 1 geen vroege mortaliteit
zien, terwijl 70% van de patienten een complete remissie behaalde.
Co-morbiditeit gegevens waren niet beschikbaar.

In deze studie willen we AML patiënten ouder dan 65 jaar met een HCT
co-morbiditeit index van 2 en hoger met sequentiëel decitabine-cytarabine
behandelen. Het doel van deze studie is een vroege mortaliteit van minder dan
10% te bereiken.

Primaire doelstelling:
• Vroege mortalteit (mortalteit eerste 30 dagen na de start van de inductie
therapie) van decitabine-cytarabine behandeling bij oudere patiënten met AML of
een hoog risico myelodysplastisch syndroom (IPSS-R >=4.5) met een hoog risico
op vroegtijdige sterfte (HCT-CI score >= 2)

Secundaire doelstelling:
• Remissie status na één en twee cycli van decitabine-cytarabine

Fase 1-2 interventionele studie

Patiënten krijgen gedurende 5 dagen decitabine (één maal daags 20 mg/m2), direct gevolgd door cytarabine 100 mg/m2 per dag als continue infusie gedurende 5 dagen. Op dag 28-35 na de start van de chemotherapie, zal de remissie status worden bepaald. Bij een complete remissie, complete remissie met incompleet herstel (CRi) of morfologisch leukemie vrije status (MLFS), zal een tweede cyclus van decitabine-cytarabine worden gegeven. Op dag 28-35 na het begin van de tweede cyclus zal opnieuw de remissie status worden bepaald.

Oudere patiënten met AML of een hoog risico MDS (> = 60 jaar) hebben een
slechte prognose, zonder behandeling sterven de meeste patiënten binnen enkele
weken. Met supportive care en gebruik van antibiotica en regelmatige
bloedtransfusies kan de overleving worden verlengd tot maximaal een paar
maanden in een kleine subgroep van patiënten. Intensieve chemotherapie kan
complete remissies induceren in 40-60% van de patiënten, met daarbij terugkeer
naar het normale leven gedurende vele maanden of zelfs meer dan een jaar.
Patiënten in complete remissie kunnen ook besluiten allogene
stamceltransplantatie te ondergaan met de mogelijkheid van genezing van de
ziekte.
Inductie chemotherapie wordt gecompliceerd door morbiditeit en vroege
mortaliteit, die vooral optreedt in de eerste maand van de behandeling. De
mortaliteit bij patiënten die intensieve chemotherapie krijgen is overigens
altijd lager dan de mortaliteit die optreedt bij patiënten die alleen
supportive care krijgen.
Vroege mortaliteit is vooral hoog bij patiënten ouder dan 65 jaar met
co-morbiditeit jaar. Deze patiënten moeten niet behandeld worden met standaard
inductie-chemotherapie. Omdat de decitabine-cytarabine behandeling in dit
protocol minder intensief dan standaard chemotherapie is te verwachten dat
deelneming in dit protocol leidt tot een grotere kans op een complete remissie
met een beperkte kans op vroege mortaliteit. Patiënten tot 75 jaar die in
complete remissie komen binnen dit protocol zal een allogene
stamceltransplantatie met de mogelijkheid van genezing van de ziekte worden
aangeboden.