Primair:* Het aantonen van de superioriteit van een 48 weken durende behandeling met 3,2 g/dag fosfatidylcholine met vertraagde afgifte (LT-02) versus placebo als onderhoudsbehandeling van remissie bij patiënten met colitis ulcerosa (CU)Secundair:*…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselontstekingsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
* Percentage patiënten zonder terugval en zonder behandelingsfalen na 48 weken
behandeling. Terugval wordt gedefinieerd als een rectale bloedingsscore *1 en
een score voor uiterlijk van het slijmvlies *2 zoals door de mDAI-score wordt
beschreven. Behandelingsfalen wordt gedefinieerd als voortijdige terugtrekking,
het ondervinden van een verergering van CU of behoefte aan een andere
behandeling voor CU.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire werkzaamheidsvariabelen voor de DB-fase:
* Gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline in de totale mDAI bij
B6/EB,
* Percentage patiënten bij wie remissie blijft gehandhaafd, gedefinieerd als
een mDAI-score *2 met geen subscore >1 bij bezoek B6/EB,
* Aantal en percentage patiënten in elk niveau van verandering ten opzichte van
de baseline in de stoelgangfrequentiesubscore van mDAI bij B2-B5 en B6/EB,
* Aantal en percentage patiënten in elk niveau van verandering ten opzichte van
de baseline in de mDAI-subscore voor rectale bloeding bij B2-B5 en B6/EB,
* Aantal en percentage patiënten in elk niveau van verandering ten opzichte van
de baseline in de mDAI-subscore voor beoordeling door de arts bij B2-B5 en
B6/EB,
* Tijd tot klinische terugval of stopzetting,
* Aantal en percentage patiënten in elk niveau van verandering ten opzichte van
de baseline in de mDAI-subscore voor uiterlijk van het slijmvlies bij B6/EB,
* Totale mDAI en verandering in de klinische mDAI-subscores in de loop van de
DB-fase,
* Percentage patiënten met endoscopische remissie gedefinieerd als mDAI-score
voor het uiterlijk van het slijmvlies van *1,
* Totale en verandering in de klinische activiteitenindex volgens Rachmilewitz
(CAI) en de subscores in de loop van de DB-fase,
* Aantal en percentage patiënten in elk niveau van verandering ten opzichte van
de baseline in de CAI in de loop van de DB-fase,
* Percentage patiënten in klinische remissie (CAI *4, met subscores voor
stoelgangfrequentie en rectale bloeding van '0') in de loop van de DB-fase,
* Endoscopische index (EI) en de verandering hierin in de loop van de DB-fase,
* Percentage patiënten in endoscopische remissie (EI *3),
* Percentage patiënten met endoscopische verbetering (afname *1 punt in EI) en
endoscopische verslechtering (toename *1 punt in EI),
* Aantal en percentage patiënten in elk niveau van verandering ten opzichte van
de baseline in de EI in de loop van de DB-fase,
* Histologische index (HI) en de verandering hierin in de loop van de DB-fase,
* Percentage patiënten in de categorieën histologische remissie (HI * 1),
lichte (HI=2), matige (HI=3) en ernstige (HI=4) activiteit bij het
EB/Terugtrekkingsbezoek,
* Percentage patiënten met een histologische verslechtering,
* Aantal en percentage patiënten in elk niveau van verandering ten opzichte van
de baseline in de HI in de loop van de DB-fase,
* Tijd in het onderzoek,
* Tijd tot klinische terugval,
* Aantal ontlastingen per week,
* Aantal bloederige ontlastingen per week,
* Aantal dagen met urgentie per week,
* Kwaliteit van leven van de patiënt,
* Arbeidsproductiviteit en beperking van activiteiten (WPAI),
* Aantal dagen in het ziekenhuis,
* Algehele tevredenheid van de patiënt.
Verdere secundaire werkzaamheidsvariabelen voor de OLRI/OLE-fase:
* Percentage patiënten dat eerder uit de DB-fase wordt teruggetrokken als
gevolg van een gebrek aan werkzaamheid en die in week 12 (LOCF) van de
OLRI-fase weer in klinische remissie zijn,
* Aantal en percentage patiënten in elk niveau van verandering ten opzichte van
de baseline (OLRI B1/OLE B1) in de mDAI-subscores (1, 2 en 4) in de loop van de
OLRI/OLE-fase,
* CAI en de verandering hierin ten opzichte van de baseline (OLRI B1/OLE B1) in
de loop van de OLRI/OLE-fase,
* Percentage patiënten in klinische remissie gedefinieerd als CAI *4 met '0'
voor subscores voor 'ontlasting' en 'bloed in de ontlasting',
* Tijd in het onderzoek,
* Tijd tot klinische terugval of stopzetting,
* Kwaliteit van leven van de patiënt,
* WPAI,
* Aantal dagen in het ziekenhuis,
* Algehele tevredenheid van de patiënt.
Verdere secundaire werkzaamheidsvariabelen voor de OLI-fase:
* Percentage patiënten in diepe remissie (gedefinieerd als mDAI-score * 1 met
een score van '0' punten voor rectale bloeding en stoelgangfrequentie en een
afname van * 1 punt ten opzichte van de baseline in de score voor het uiterlijk
van het slijmvlies) in week 12 (LOCF),
* Percentage patiënten in remissie (gedefinieerd als mDAI-score * 2 met geen
score > 1) in week 12 (LOCF),
* Totale mDAI en de subscores hiervan en de veranderingen in de loop van de
OLI-fase,
* Totale klinische activiteitenindex volgens Rachmilewitz (CAI) en de subscores
en de veranderingen hierin in de loop van de OLI-fase,
* Percentage patiënten in remissie (gedefinieerd als CAI * 4 met een subscore
van '0' voor stoelgangfrequentie en rectale bloeding) in de loop van de
OLI-fase,
* Percentage patiënten met een klinische verbetering (CAI) gedefinieerd als een
afname van * 3 punten in vergelijking met de baseline in de loop van de
OLI-fase,
* Tijd tot eerste verdwijnen van klinische symptomen,
* Aantal ontlastingen per week,
* Aantal bloederige ontlastingen per week,
* Aantal dagen met urgentie per week,
* Percentage patiënten met genezing van het slijmvlies (gedefinieerd als een
mDAI-score voor het uiterlijk van het slijmvlies van ** 1* in week 12 (LOCF) in
verband met een afname van * 1 punt in vergelijking met de baseline (OLI B1]),
* Percentage patiënten met verbeterde mDAI-score voor het uiterlijk van het
slijmvlies in week 12 (LOCF),
* Endoscopische index volgens Rachmilewitz (EI) in vergelijking met baseline in
week 12 (LOCF),
* HI in de loop van de OLI-fase,
* Percentage patiënten met histologische remissie (HI * 1) in week 12 (LOCF),
* Percentage patiënten met verbeterde HI in week 12 (LOCF),
* Algehele beoordeling door de arts (Physician's Global Assessment [PGA]),
* Kwaliteit van leven van de patiënt,
* Arbeidsproductiviteit en beperking van activiteiten (WPAI),
* Algehele tevredenheid van de patiënt.
Achtergrond van het onderzoek
Een verstoorde mucosale barriere wordt gezien als de initierende factor voor
UC. Als gevolg hiervan kunnen colon bacterien zorgen voor onstekingen. In
gezonde vrijwilligers wordt de mucosale barriere beschermt door een oppervlakte
laag die voor een groot deel bestaat uit een hydrofobe laag. Deze laag bestaat
uit een gehydrateerde polymere gel met >10%eiwitten, koolhydraten en lipiden.
Fosfolipiden vormen een continue laag aan de luminale zijde van de muceuze gel,
in de muceuze gel vormen ze liposoom-achtige aggregaten, en vormen een
monolayer aan de oppervlakte van de mucus cellen. De fodfolipiden spelen een
belangrijke rol in de barriere eigenschappen van het onderliggende weefsel.
Fosfatidyl choline (PC) is de dominante fosfolipide in de intestinale
mucuslaag. In vitro en in vivo blijkt dat PC actief wordt uitgescheiden door
ileum cellen, gestimuleerd door galzouten. De absorptie van galzouten zorgt
ervoor dat PC zich vast zet op de mucus wand van het ileum. PC wordt dan door
darm activiteit verplaatst van cecum richting rectum. Er is een significant
lagere concentratie PC aanwezig in de ileum- en colon mucus van patienten met
UC vergeleken met patienten met Crohn en vergeleken met gezonde mensen. De
verlaagde concentratie PC in UC patienten en de anti-ontstekende en
beschermende eigenschappen van PC leiden tot de hypothese van een potentieel
klinische activiteit van exogeen PC in UC. Een PC preparaat is ontwikkeld van
soja lecithine (LT-02). In een fase II studie is de hypothese getest enlijkt er
een positief reactie in patienten met UC te zijn. Deze fase III studie gaat het
verder onderzoeken.
Doel van het onderzoek
Primair:
* Het aantonen van de superioriteit van een 48 weken durende behandeling met
3,2 g/dag fosfatidylcholine met vertraagde afgifte (LT-02) versus placebo als
onderhoudsbehandeling van remissie bij patiënten met colitis ulcerosa (CU)
Secundair:
* Het bestuderen van veiligheid en verdraagbaarheid in de vorm van ongewenste
voorvallen (AE's) en laboratoriumparameters,
* Het beoordelen van de kwaliteit van leven van patiënten.
Open-label deelonderzoek:
* Om de remissie van CU opnieuw te induceren en/of te onderhouden bij patiënten
die voortijdig zijn gestopt als gevolg van een gebrek aan werkzaamheid of die
de dubbelblinde fase voltooiden en nog steeds in remissie zijn.
Onderzoeksopzet
Dit is een dubbelblind, dubbel-dummy, gerandomiseerd, placebo- en
actief gecontroleerd, vergelijkend, 48 weken durend, bevestigend fase III
klinisch onderzoek in meerdere centra. Het onderzoek wordt in de vorm van een
vergelijking van drie parallelle groepen uitgevoerd en dient voornamelijk om de
orale dagelijkse behandeling met 3,2 g fosfatidylcholine met vertraagde afgifte
(LT-02) granulaat versus placebo te vergelijken als onderhoudsbehandeling van
remissie bij patiënten met CU. De derde groep, d.w.z. mesalamine, dient als een
interne controle voor de gevoeligheid van de test en wordt alleen op een
verkennende wijze vergeleken met placebo en LT-02. Dit onderzoek heeft een
optionele tussentijdse analyse nadat ongeveer de eerste 200 achtereenvolgend
ingeschreven patiënten (volledige analyseset [full analysis set, FAS]) hun
primaire eindpunt hebben bereikt, d.w.z. week 48 hebben bereikt of voortijdig
zijn gestopt. De beslissing om de tussentijdse analyse uit te voeren, hangt
uitsluitend af van de rekrutering. Het onderzoek wordt uitgevoerd volgens een
groepsequentieel en adaptief 2-stapsontwerp met mogelijke aanpassing van de
steekproefgrootte en selectie van behandelingsgroep.
In het begin van de onderzoeksregistratie mogen alleen patiënten worden
ingeschreven die tijdens de dubbelblinde (DB) of open-label (OL) fase van het
onderzoek PCG-2/UCA (EudraCT No. 2012 003702; acroniem: PROTECT-1) in remissie
zijn gebracht. Wanneer de inschrijving bij onderzoek PCG-2/UCA eenmaal is
voltooid, mogen patiënten die door OL-inductiebehandeling (OLI) met LT-02 in
remissie zijn gebracht, bij het onderzoek worden ingeschreven. Deze patiënten
worden geworven volgens de belangrijkste in- en exclusiecriteria van onderzoek
PCG-2/UCA. Op deze wijze wordt ervoor gezorgd dat de patiëntengroep in principe
dezelfde zal zijn, d.w.z. patiënten die niet voldoende reageren op een
voldoende dosis mesalamine.
Screeningsfase vóór de open-label inductie (OLI) (alleen beschikbaar
als de werving voor onderzoek PCG-2 is voltooid):
Gedurende 7 tot 10 dagen vóór OLI B1 wordt de afwezigheid van respons
op een standaardbehandeling met * 2,4 g/d mesalamine (of therapeutisch
equivalent) bevestigd. De patiënten moeten gedurende de screeningsperiode
dagelijks een dagboek invullen terwijl ze doorgaan met de huidige orale (en
indien van toepassing ook rectale) behandeling met mesalamine met een stabiele
dosis van * 2,4 g/d mesalamine (of therapeutisch equivalent).
OLI-behandelingsfase (alleen beschikbaar als de werving voor onderzoek PCG-2 is
voltooid):
12 weken bijkomende OLI-behandeling met tweemaal daags BID 1,6 g LT-02 bij
onderliggende orale behandeling met mesalamine.
Screeningsfase vóór de onderhoudsfase (bij patiënten die van onderzoek
PCG-2 of OLI-fase zijn overgegaan):
Tot 10 dagen vóór de baseline.
Dubbelblinde (DB), dubbel-dummy, gerandomiseerde behandeling voor
onderhoud van remissie:
Patiënten die bij het bezoek aan het einde van de behandeling (EB) van
onderzoek PCG-2/UCA, of later bij OLI B4, in remissie van CU zijn, krijgen de
gelegenheid met dit onderhoudsonderzoek door te gaan. De resultaten van het
EB-bezoek van het PCG-2/UCA-onderzoek of OLI B4 worden als de baseline-waarden
van dit onderhoudsonderzoek beschouwd.
De patiënten worden in een verhouding van 2:1:1 gerandomiseerd om een
48 weken durende dubbelblinde, dubbeldummy behandeling te krijgen met ofwel:
Groep A: 1,6 g LT-02 tweemaal daags (BID) EN driemaal daags
mesalamineplacebogranulaat (TID),
Groep B: BID LT-02-placebo EN TID mesalamineplacebogranulaat, of
Groep C: BID LT-02-placebo EN TID 500 mg mesalaminegranulaat.
Randomisatie wordt per criterium voor diepe remissie van de patiënt
gestratificeerd, d.w.z. gemodificeerde Disease Activity Index (mDAI)-score *1
met '0' punten voor rectale bloedingen en frequentie van stoelgang bij de
baseline ("ja" vs "nee").
Open-label (OL) deelonderzoek (PCG-5/OLT):
Open-label herinductiefase (OLRI): Patiënten die als gevolg van een
gebrek aan werkzaamheid voortijdig met de DB-fase stopten, krijgen de
gelegenheid van een OL-herinductiebehandeling met BID 1,6 g LT-02 voor maximaal
12 weken.
Open-label verlengingsfase (OLE): Patiënten die de DB-fase voltooien
zonder een terugval te ondervinden, en die patiënten die een klinische respons
bereiken in de OLRI-fase, kunnen een OLE-behandeling ontvangen met BID LT-02
tot maximaal 48 weken (gerekend vanaf het begin van de OL-behandeling).
Opvolgingsfase:
Patiënten worden 4 weken lang na hun laatste behandelingsbezoek in de
DB- of OL-fase (respectievelijk OLI, OLRI of OLE) opgevolgd, als ze niet
doorgaan in het onderzoek.
Onderzoeksproduct en/of interventie
LT-02 (maagsapresistent granulaat dat 0,8 g fosfatidylcholine [FC] per zakje bevat) als aanvullende behandeling op een standaarddosis van > 2,4 g/d mesalazine (of een therapeutische equivalent)
Inschatting van belasting en risico
Tijdens de studie komen de volgende handelingen aan bod: zwangerschaps test
(indien nodig), lichamelijk onderzoek (alle visites), endoscopie inclusief
biopt afname (maximaal 2x), vragenlijsten (alle bezoeken), dagboek bijhouden
(alle bezoeken), bloedafnames (alle bezoeken), inleveren ontlasting (alle
bezoeken) en vragen beantwoorden over bijvoorbeeld medische voorgeschiedenis en
medicijn gebruik (alle bezoeken).
Publiek
leinenweberstr 5
Freiburg 79108
DE
Wetenschappelijk
leinenweberstr 5
Freiburg 79108
DE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Ondertekende geïnformeerde toestemming,
2. Man of vrouw, 18 tot 70 jaar oud,
3. Historisch bevestigde diagnose van CU door middel van endoscopie en histologie,
4. Patiënten die:
(a) in diepe remissie zijn, gedefinieerd als mDAI-score *1 met '0' punten voor rectale bloedingen en frequentie van stoelgang, OF
(b) in remissie zijn met een mDAI-score *2 met geen subscore >1,
bij het bezoek voor EB/terugtrekking uit de DB- of OL-fase van het acute fase III-onderzoek PCG 2/UCA of in een later stadium na OL-inductie met LT-02,
5. Negatieve zwangerschapstest bij het baselinebezoek voor vrouwen die zwanger kunnen worden,
6. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten gedurende het hele onderzoek een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken, gedefinieerd als met een zeer laag percentage falen (d.w.z. minder dan 1% per jaar) als het constant en op juiste wijze wordt gebruikt, zoals implantaten, injecteerbare middelen, gecombineerd oraal anticonceptiemiddel of een spiraaltje, seksuele onthouding, of een gevasectomeerde partner. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, kunnen worden opgenomen als ze chirurgisch steriel zijn (afgebonden eileiders of een hysterectomie) of postmenopauzaal zijn met ten minste 1 jaar geen spontane menstruatie. De onderzoeker is verantwoordelijk voor het bepalen of de proefpersoon voldoende anticonceptie gebruikt om aan het onderzoek deel te nemen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Ziekte van Crohn, niet-classificeerbare colitis, ischemische colitis, stralingscolitis, microscopische colitis (d.w.z. collagene colitis en lymfocytaire colitis), colitis met divertikelaandoeningen,
2. Toxische megacolon of fulminante colitis,
3. Darmresectie,
4. Malabsorptiesyndromen,
5. Coeliakie,
6. Bloedende aambeien,
7. Andere inflammatoire of bloedingsstoornissen van de darm en ingewanden, of ziekten die diarree of gastro-intestinaal bloeden kunnen veroorzaken,
8. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van ischemische hartziekte, myocardinfarct, perifeer arterieel vaatlijden, ischemische beroerte of transiënte ischemische aanval,
9. Elke ernstige gelijktijdige renale, endocriene of psychiatrische aandoening, die naar mening van de onderzoeker invloed kan hebben op de therapietrouw van de patiënt of de interpretatie van de resultaten,
10. Elke relevante bekende systemische aandoening (zoals aids, actieve tbc),
11. Ernstige comorbiditeit die de levensverwachting aanzienlijk vermindert,
12. Voorgeschiedenis van kanker in de afgelopen vijf jaar,
13. Abnormale leverfunctie (ALT of AP >2,5 x bovengrens van normaal [upper limit of normal, ULN] bij het screeningsbezoek), levercirrose,
14. Abnormale nierfunctie (serumcystatine C >1,21 mg/l [voor alle patiënten * 50 jaar oud], of serumcystatine C >1,55 mg/l [voor alle patiënten > 50 jaar oud] bij het screeningsbezoek,
15. Ofwel HbA1c *6,5% (*48 mmol/mol) bij het baselinebezoek, OF HbA1c >5,6% (38 mmol/mol) EN nuchtere bloedglucose *100 mg/dl (*5,6 mmol/l) bij het baselinebezoek,
16. Patiënten met bekende overgevoeligheid voor soja,
17. Bekende intolerantie/overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel (IMP: LT-02 of mesalamine),
18. Behandeling met steroïden (oraal, inhalatie of intraveneus [IV]), cyclosporine of tacrolimus in de laatste 4 weken voorafgaand aan randomisatie,
19. Behandeling met methotrexaat in de laatste 6 weken voorafgaand aan randomisatie,
20. Behandeling met TNF-alfa-antagonisten, azathioprine, 6-mercaptopurine of anti-integrinetherapie in de laatste 8 weken voorafgaand aan randomisatie,
21. Behandeling met formuleringen met rectale mesalamine of corticosteroïden in de laatste 2 weken voorafgaand aan randomisatie,
22. Behandeling met andere experimentele geneesmiddelen in de laatste 12 weken voorafgaand aan randomisatie behalve LT-02,
23. Gelijktijdige behandeling met coumarines (zoals fenprocoumon),
24. Niet bereid endoscopie met biopsie te ondergaan bij het bezoek aan het einde van de behandeling (EB)/bij terugtrekking uit dit onderzoek,
25. Klinisch vermoeden van verslaving aan alcohol of drugs,
26. Bestaande of geplande zwangerschap of het geven van borstvoeding,
27. Proefpersonen van wie de onderzoeker denkt dat ze waarschijnlijk niet de vereisten, instructies en onderzoeksgerelateerde beperkingen van het protocol zullen opvolgen; zoals door weigerachtige houding, onvermogen voor de opvolgingsbezoeken terug te komen en onwaarschijnlijkheid om het onderzoek te voltooien,
28. Deelname aan een ander klinisch onderzoek in de laatste 30 dagen voorafgaand aan het baselinebezoek (met uitzondering van het fase III-onderzoek PCG-2/UCA), gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek of eerdere deelname aan dit onderzoek waarbij het IMP werd toegediend.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2013-001205-84-NL |
| CCMO | NL52721.091.15 |