Karakterisatie van de immunomodulerende effecten van Tecfidera bij multiple sclerose patiënten: verkennen van de werking van het geneesmiddel en de methodologische uitvoerbaarheid.

Begin 2013 is Tecfidera (dimethyl fumaraat, DMF) goedgekeurd door het Europees
Geneesmiddelenbureau (EMA) als een orale behandeling voor volwassen patiënten
met relapsing-remitting multipele sclerose (RRMS). In klinische studies bij
RRMS patiënten is gebleken dat behandeling met Tecfidera een klinisch
betekenisvolle en statistisch significante vermindering van ziekte relapse (Fox
et al., 2012; Gold et al., 2012) Langdurige behandeling met Tefidera kan
resulteren in vermindering van het aantal lymfocyten (Spencer et al. 2015;
Rosenkranz et al., 2015; Khatri et al., 2015; Berkovich et al., 2015). DMF
geinduceerde vermindering van het aantal lymfocyten lijkt niet
ziekte-afhankelijk te zijn, aangezien vermindering van het aantal lymfocyten
ook is waargenomen bij DMF behandelde patiënten met psoriasis. (Harries et
al., 2005; Wain et al., 2010). Hoewel enig mechanisch inzicht mbt de
immunodulatoire werking van DMF beschikbaar is, ontbreekt een gedetailleerd
inzicht in de specifieke tijdslijnen van effecten van het medicijn. Bovendien
zijn noch de precieze oorzaken noch de functionele consequenties van de door
DMF veroorzaakte vermindering van het aantal lymfocyten gedocumenteerd. Daarom
worden specifieke klinische studies voorgesteld om deze informatie te
verkrijgen.

Het is niet bekend of de door Tecfidera-geïnduceerde vermindering van de bloed
lymfocyten verklaard kan worden door een verminderde productie, een verhoogde
celdood gaan of homing van immuuncellen in lymfoïde weefsels. Om mechanistisch
inzicht te krijgen in de Tecfidera-geïnduceerde vermindering van de lymfocyt
aantallen, kunnen circulerende lymfocyten in vivo met deuterium gelabeld
worden. Deze procedure zal kwantificering van de productiesnelheid en
verdwijningssnelheid van deze celpopulaties mogelijk maken. Door het combineren
van deze cel kinetische parameters met cellulaire markers voor cellulaire
stress (mitochondriele dysfunctie) en celdood willen we onderzoeken of
verminderde aantallen lymfocyten in met Tecfidera behandelde RRMS patiënten
worden verklaard door een verminderd productiesnelheid, of een kortere
levensduur als gevolg van celdood. In vivo deuterium labelling van menselijke
immuuncellen is al eerder uitgevoerd, zowel in gezonde vrijwilligers en in
patiëntenpopulaties (Vrisekoop et al, 2008;.. Westera et al, 2015;. Hellerstein
et al, 2003). De klinische studie beschreven in dit protocol heeft als doel de
immuuncel dynamiek te beoordelen bij Tecfidera-behandelde MS patiënten en
onbehandelde gezonde proefpersonen, en zal onderzoeken of er verschillen in
immuuncel dynamiek bestaan tussen beide populaties. Op basis van de data
gegenereerd in dit klinische onderzoek, kan een volgende klinische studie
worden ontworpen om de effecten van Tecfidera op lymfocyten aantallen en
dynamiek in een meer gecontroleerde setting te onderzoeken.

Naast van de hoofdstudiedoelstelling (het verkennen van de verschillen in de
immuunceldynamiek tussen gezonde proefpersonen en Tecfidera behandelde MS
pateints), zal deze studie ook de ceramide of eiwit kinetiek in de
getapegestripte huid van gezonde proefpersonen onderzoeken. Deze tapestripping
is non-invasief en niet direct gerelateerd aan Tecfidera effecten en is bedoeld
om een niet invasieve methode voor de beoordeling van de epidermale eiwit of
lipid synthese te onderzoeken. Toekomstige toepassing van deze methode kan
inzicht bieden in de mechanismen en dynamische processen onderliggend aan de
huid (patho)fysiologie, en geeft de mogelijkheid van objectieve kwantificering
van de respons op therapeutische middelen in klinische studies.

Het hoofddoel van de studie is de immuunceldynamiek van Tecfidera-behandelde MS
patienten en onbehandelde vrijwilligers te beoordelen, en te onderzoeken of er
verschillen in immuunceldynamiek bestaan tussen beide populaties. De data
gegenereerd in deze klinische study kan het design en de specifieke methodology
van een volgende klinische studie waarin de Tecfidera effecten op lymfocyt
aantallen en dynamiek onderzocht wordt in een meer gecontrolleerde setting
ondersteunen.

Primaire doelstellingen:
1. Kwantificering van de aantallen van CD4+, naïeve en memory CD8+ T-cellen en
CD19+ B-cellen in Tecfidera-behandelde patiënten met MS en onbehandelde gezonde
vrijwilligers na een tijd;
2. Kwantificering van de productie- en de verdwijnsnelheden van CD4+, naïeve en
memory CD8+ T-cellen en CD19+ B-cellen in Tecfidera behandelde MS patienten en
onbehandelde gezonde vrijwilligers;
3. Beoordeling van markers voor celdood en cellulaire stress in relatie tot de
productie- en de verdwijnsnelheden.

Secundaire doelstelling:
Kwantificatie van eiwit of ceramide kinetiek bij tape gestripte huid van
gezonde proefpersonen (niet gerelateerd aan Tefidera effecten, onafhankelijke
doelstelling): verkenning van een niet-invasieve methode voor het beoordelen
van epidermale eiwitsynthese, die ook kan worden aangepast om epidermale
lipiden te meten. Deze methodologie zou kunnen dienen als een instrument voor
het verschaffen van inzicht in de mechanismen en dynamische processen welke
onderliggen aan de huid (patho) fysiologie, en als een objectieve schaal voor
de kwantificering van de reactie op therapeutische middelen in klinische
studies.

Dit is een prospectieve, single-center, observationele studie. Acht
MS-patiënten die ten minste zes maanden met Tecfidera behandeld zijn zullen
worden ingeschreven. Daarbij zullen acht op leeftijd en geslacht overeenkomende
gezonde proefpersonen geincludeerd worden. Er zal geen farmacologische
interventie zal worden uitgevoerd, maar alle deelnemers aan de studie zullen
een onderzoeksproduct (gedeutereerd water) innemen voor de kwantificering van
de productie en de verdwijning snelheid van circulerende immuuncellen innemen.

Daarnaast zal 'tape-stripping' worden uitgevoerd op gezonde vrijwilligers.

Last: gedeutereerd water inname, metingen, bloedafnames, strikte levensstijl
beperkingen en tijdsinvestering.
Risico's: mogelijke bijwerkingen van gedeutereerd water en potentiële klachten
veroorzaakt door vasten en bloedafnames.