Een onderzoek naar het effect van meervoudige doseringen van VX-661, een nieuw middel voor de behandeling van cystische fibrose, op de elektrische activiteit van het hart in gezonde vrijwilligers

VX 661 is een nieuw onderzoeksmiddel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van taaislijmziekte, ook wel cystische fibrose (CF) genoemd. CF is
een erfelijke aandoening en zorgt ervoor dat het lichaam abnormaal taai slijm
produceert. Dit taaie slijm tast de orgaanfunctie aan van onder andere de
longen, de alvleesklier en de lever.

In het menselijk lichaam speelt de *cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator* (CFTR; dit is een eiwit dat aanwezig is in de celmembraan) een
belangrijke rol in het transport van zout en water in en uit cellen. Bij CF
werkt dit eiwit niet goed of wordt het onvoldoende aangemaakt. Als gevolg
daarvan is het transport van zout en water in en uit cellen verstoord en wordt
het slijm abnormaal taai. Van VX-661 wordt verwacht dat het de werking van CFTR
verbetert door een aanpassing in het vouwen van de eiwitstructuur.

Het doel van deel A van het onderzoek is na te gaan hoe veilig het
onderzoeksmiddel is en hoe goed het onderzoeksmiddel wordt verdragen. Ook zal
worden onderzocht hoe snel en in hoeverre het onderzoeksmiddel in het lichaam
wordt opgenomen en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek genoemd).

Het doel van Deel B is om te onderzoeken wat het effect van VX-661 is op de
elektrische activiteit van het hart. Ook zal worden onderzocht hoe veilig
VX-661 is en hoe goed het wordt verdragen. Ook zal worden onderzocht hoe snel
en in hoeverre VX-661 in het lichaam wordt opgenomen en uitgescheiden (dit
wordt farmacokinetiek genoemd).

Deel A:
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin u gedurende 12 dagen (11
nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in Zuidlaren zult verblijven.
Op Dag 1 tot en met Dag 7 ontvangt de vrijwilliger éénmaal per dag VX-661 of
een niet werkzame stof (placebo) in de vorm van tabletten die via de mond
moeten worden ingenomen met 240 milliliter kraanwater. Op alle dagen van
toediening van het onderzoeksmiddel mag de vrijwilliger vanaf ten minste 10 8
uur voor toediening niet eten; op Dag 1 en 7 is eten ook niet toegestaan tot 4
uur na toediening van het onderzoeksmiddel. Op alle dagen van toediening van
het onderzoeksmiddel mag de vrijwilliger vanaf 2 uur voor tot 2 uur na
toediening geen water drinken (behalve de 240 milliliter kraanwater die wordt
ingenomen met de tabletten). Op Dag 2 tot en met 6 krijgt u een ontbijt na
toediening van het onderzoeksmiddel. Op alle dagen van toediening van het
onderzoeksmiddel krijgt de vrijwilliger 4 uur na toediening een lunch die u in
zijn geheel binnen 30 minuten dient te nuttigen.

Deel B:
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin u gedurende 18 dagen (17
nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in Zuidlaren zult verblijven.
Tijdens het onderzoek ontvangt de vrijwilliger VX-661, op VX-661 lijkend
placebo, moxifloxacine en/of op moxifloxacine lijkend placebo in de vorm van
tabletten die via de mond moeten worden ingenomen met 240 milliliter
kraanwater. Op alle dagen van toediening dient de vrijwilliger de tabletten
binnen een tijdsbestek van 5 minuten in te nemen.
Op alle toedieningsdagen mag de vrijwilliger vanaf ten minste 10 uur voor
toediening niet eten. Op Dag -1, 1, 7, 14 en 15 mag u 4 uur na toediening ook
niet eten. Op Dag 2 tot en met 6 en Dag 8 tot en met 13 krijgt de vrijwilliger
een ontbijt na toediening. Op alle toedieningsdagen krijgt de vrijwilliger 4
uur na toediening een lunch die u in zijn geheel binnen 30 minuten dient te
nuttigen.
Op alle toedieningsdagen mag de vrijwilliger vanaf 2 uur voor toediening geen
water drinken. Op Dag -1, 1, 7, 14 en 15 mag de vrijwilliger 2 uur na
toediening ook geen water drinken (behalve de 240 milliliter kraanwater die
wordt ingenomen met de tabletten). Op Dag 2 tot en met 6 en Dag 8 tot en met 13
is het drinken van water na toediening toegestaan.

Deel A: Op Dag 1 tot en met Dag 7 ontvangt de vrijwilliger éénmaal per dag VX-661 of placebo in de vorm van tabletten die via de mond moeten worden ingenomen. Een placebo is een tablet zonder de werkzame stof. Of de vrijwilliger VX-661 of placebo krijgt wordt door loting bepaald. Per In elke groep krijgen 8 vrijwilligers VX-661 en 2 vrijwilligers placebo toegediend. Zowel de vrijwilliger als de verantwoordelijke onderzoeksarts zullen niet weten niet of VX-661 of placebo wordt toegediend; dit noemen wij >het onderzoek is geblindeerd>. In het klinisch onderzoekscentrum is wel informatie over de toediening van het onderzoeksmiddel aanwezig, in verzegelde enveloppen, die kunnen worden geopend in geval van nood. Groep Dag Behandeling 1 1 t/m 7 VX-661 200 milligram of placebo (4 tabletten), Eénmaal daags 2 1 t/m 7 VX-661 300 milligram of placebo (6 tabletten), Eénmaal daags 3 (optioneel)1 t/m 7 VX-661 (dosis en aantal tabletten nog te bepalen) of placebo, Eénmaal daags Deel B: In dit onderzoek ontvangt u VX-661, op VX-661 lijkend placebo, moxifloxacine en/of op moxifloxacine lijkend placebo; allen in de vorm van tabletten die via de mond moeten worden ingenomen. Een placebo is een tablet zonder de werkzame stof. De behandelingen zijn als volgt gepland: Dag(en) Behandeling A -1 VX-661 of gelijkend placebo (2 tabletten) 1 VX-661 100 milligram (2 tabletten) en moxifloxacine of gelijkend placebo (1 tablet) 2 t/m 7 VX-661 100 milligram (2 tabletten) éénmaal daags 8 t/m 14 VX-661 éénmaal daags (dosis en aantal tabletten worden bepaald op basis van de resultaten van Deel A; wanneer de dosis bekend is zullen alle vrijwilligers in Deel B worden geïnformeerd middels een amendement op dit formulier) 15 Moxifloxacine of gelijkend placebo (1 tablet) Dag(en) Behandeling B -1 VX-661 of gelijkend placebo (2 tabletten) 1 VX-661 of gelijkend placebo (2 tabletten) en moxifloxacin 400 milligram (1 tablet) 2 t/m 7 VX-661 of gelijkend placebo (2 tabletten) éénmaal daags 8 t/m 14 VX-661 of gelijkend placebo éénmaal daags (aantal tabletten hetzelfde als aantal VX 661 tabletten bij Behandeling A) 15 Moxifloxacine of gelijkend placebo (1 tablet) Dag(en) Behandeling C -1 VX-661 of gelijkend placebo (2 tabletten) 1 VX-661 of gelijkend placebo (2 tabletten) en moxifloxacine of gelijkend placebo (1 tablet) 2 t/m 7 VX-661 of gelijkend placebo (2 tabletten) éénmaal daags 8 t/m 14 VX-661 of gelijkend placebo éénmaal daags (aantal tabletten hetzelfde als aantal VX 661 tabletten bij Behandeling A) 15 Moxifloxacin 400 milligram (1 tablet)

Procedures: pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie

Gegevens met betrekking tot de veiligheid verkregen uit eerdere onderzoeken
geven aan dat VX-661 over het algemeen goed werd verdragen wanneer het werd
toegediend als enkelvoudige doseringen tot 300 milligram, als meervoudige
doseringen tot 200 milligram éénmaal daags 28 dagen achtereen, en als een vaste
combinatie van 50 milligram VX-661 met 150 mg ivacaftor. De meeste bijwerkingen
die werden gemeld door de vrijwilligers in deze onderzoeken waren van milde of
matige aard. De gemelde bijwerkingen waren onder andere: verhoging van
leverenzymen (waarden waren weer teruggekeerd naar normaalwaarden binnen
ongeveer 1 week), verstopping, rugpijn en pijn in ledematen, hoofdpijn, diarree
en contacteczeem.

Van moxifloxacine zijn de volgende bijwerkingen bekend: tijdelijke
veranderingen in de elektrische activiteit van het hart, hartkloppingen,
peesontsteking, periodes van flauwte, duizeligheid of lichtheid in het hoofd,
allergische reacties en stuipen.