Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid te evalueren van een enkele orale dosis vanoxerine voor de conversie naar een normaal sinusritme bij proefpersonen met recent onstane atriale fibrillatie of flutter

Boezemfibrilleren (AF) is de meest voorkomende hartritmestoornis. Het voorkomen
van AF is gerelateerd aan leeftijd en het toenemende voorkomen van hypertensie,
diabetes, hartfalen, overgewicht, obstructieve slaapapneu. Omstandigheden die
de kans op het ontwikkelen van AF vergroten. Vandaar dat behandeling van AF, en
in mindere mate AFL (boezemflutter), een grote gezondheidszorg behoefte is en
zal blijven gezien de ouder wordende bevolking.

Huidige eerstelijns behanding voor AF/AFL bestaat uit medicatie zoals
beta-blockers of calcium blockers om de hartslag te controleren of anti
arrhythmica om het hartritme te herstellen. Patienten kunnen beter functioneren
met een normaal hartritme. Daarnaast kan AF op de lange termijn een verhoogd
sterfterisico met zich meebrengen en hartritme onder controle hebben kan
verhoogd sterfterisico beperken . Helaas, zijn de huidige anti aritmica
medicatiemogelijkheden beperkt vanwege lage werkzaamheid en geassocieerde
toxiciteit. Anti-aritmica zoals ibutilide en dofetilide beeindigen AF door
verschillende ion kanalen te remmen of blokkeren, en veroorzaken QT verlenging
hetgeen patienten blootstelt aan mogelijk vetriculaire aritmieën zoals Torsades
De Pointes (TdP) en het risico van plotselinge hartdood. Het alternatief, het
blokkeren van meerdere ionkanalen, zoals het geval is bij amiodarone, is een
effectievere benadering om sinus ritme te behouden. Echter, amiodarone wordt
geassocieerd met verscheidene bijwerkingen, waarvan de meest gevaarlijke
"amiodarone induced pulmonary toxicity".
Vanoxerine is een middel dat met een unieke samenstelling geschikt is voor de
voorgestelde indicatie en kan klinische voordelen bieden op verschillende
andere manieren. De unieke eigenschappen van vanoxerine omvatten het remmen of
blokkeren van goedbeschreven ionkanalen die AF beeindigen. Het belangrijkste
anti-aritmische effect van vanoxerine op AF/AFL is vermoedelijk de remming van
meerdere cardiale ionkanalen. Non-klinische studies lieten een hoge mate van
werkzaamheid zien in het beeindigen en voorkomen van inductie van AF/AFL,
zonder aangetoonde predispositie voor ventriculaire proaritmieën. Daarnaast
resulteerde vanoxerine in de recent uitgevoerde fase 2 studie in AF/AFL in een
dosis afhankelijke QT verlenging maar niet met gevallen van proaritmieën tot
gevolg. De unieke reeks van ion kanaal eigenschappen suggereren de potentiële
werkzaamheid t.a.v. het beeindigen vanAF/AFL zonder proaritmieën.

Het vaststellen van de veiligheid en werkzaamheid van vanoxerine in patienten
met atriumfibrilleren of atriumflutter. De klinische en non-klinische data
ondersteunen verdere klinische ontwikkeling voor de orale formule van
vanoxerine voor de behandeling van AF, een gebied van de geneeskunst met
significante onvervulde behoeften.

Maximaal 625 patienten worden gerandomiseerd op een 2:1 manier zodat tenminste
400 vanoxerine en 200 placebo patienten studiemedicatie krijgen. Vanoxerine
HCl, 400mg (2 capsules van 200mg) of een identiek uitziend placebo wordt
willekeurig toegewezen en oraal toegediend in een eenmalige dosis, op een
dubbelblinde manier.
Nadat toestemming is verkregen, wordt het screening proces gedaan, gevolgd door
randomisatie. Atriale fibrillatie (AF) of atriale flutter (AFL) moet opnieuw op
ECG bevestigd worden, bijvoorbeeld middels een bedside monitor, telemetrie,
papieren ECG, etc., direct voorafgaand (binnen 5 minuten) aan het innemen van
de studie medicatie. Patienten die spontaan converteren naar sinusritme na
randomisatie maar voor inname studiemedicatie, krijgen geen studiemedicatie.
ECG van de patient moet continue weergegeven worden voor veiligheidsmonitoring.
Aanvullend zal een holter ECG continue de veiligheid vastleggen, beginnende van
45 tot 30 minuten voorafgaand aan studiemedicatie inname tot minimaal 32 uur na
studie medicatie inname en tot dat de QTc criteria gehaald zijn. Een centraal
holter laboratorium zal op specifieke tijdspunten uitdraaien maken en die
gebruiken om ritme te documenteren en ECG intervallen te meten. Alle episodes
van AF/AFL beeindiging en vooraf vastgestelde brady en tachy aritmieën zullen
beoordeeld worden door een geblindeerde klinische gebeurtenissen commissie
(CEC). Aanvullend worden op vastgestelde tijdspunten 12 afleidingen ECGs
gedaan. Gedurende het tijdsbestek van studiemedicatie inname tot 24 uur daarna,
als de investigator ziet dat AF/AFL is beeindigd, zullen 2 ECGs (12
afleidingen) gemaakt worden met een tussenpauze van 1 minuut om sinus ritme
vast te stellen. Studie patienten worden opgenomen voor minimaal 32 uur na
inname studiemedicatie. 32 uur na inname studiemedicatie mag observatie van
patienten eindigen, echter, ontslag is alleen toegestaan als de QTc niet groter
is dan 460msec bij mannen of 480msec bij vrouwen. Daarnaast zou een klinisch
belangrijk ritme verstoring, die gezien is gedurende de observatie periode,
voor een investigator aanleiding kunnen zijn om de patient langer in het
ziekenhuis te observeren. Wanneer de patient langer gemonitored wordt vanwege
verlenging QTc (niet vanwege het gebruik van een ander anti aritmica wat
verlenging van QT veroorzaakt), the holter monitor en de bedside monitor moeten
dan gecontinueerd worden tot de tijd dat de QTc onder de vooraf vastgestelde
waarde valt. Als de Qtc beneden de vastgestelde waarde komt moet een 12
afleidingen ECG gemaakt worden.
Patienten brengen een bezoek aan het ziekenhuis 8 dagen na de dag van
studiemedicatie inname. De patienten worden op dag 30 gevraagd naar hun vitale
status.

Patienten krijgen of vanoxerine 400mg of placebo 400mg. (Randomisatie vindt plaats met een 2:1 ratio)

Deelname betreft eerste bezoek waar screening, randomisatie en inname
studiemedicatie plaatsvindt. Patient blijft minimaal 32uur in ziekenhuis.
Aanvullend op standaard behandeling worden extra bloedafnames gedaan, in totaal
5 tot 6 keer tijdens het verblijf. De patient dient een holter ECG te dragen
voor minimaal 32 uur. En er worden 3 keer tijdens deze opname een aantal vragen
gesteld over hoe de patient zich voelt.

8 dagen na randomisatie dient de patient zich weer te melden in het ziekenhuis.
Dan wordt weer bloed afgenomen, lichamelijk onderzoek, vragen worden gesteld
over hoe de patient zich voelt en inventarisatie/ bespreking van eventuele
bijwerkingen.

Op dag 30 wordt de patient gebeld ter inventarisatie van gezondheidstoestand.

Mogelijk voordeel voor patient kan herstel van sinusritme zijn.

Patient kan last hebben van bijwerkingen van vanoxerine die in eerdere studies
gemeld zijn. Echter de kans bestaat ook dat niet eerder gemelde bijwerkingen
optreden.