Kenmerken voorspellend voor de respons op chemoradiotherapie bij slokdarmkanker
selectie en validatie van een panel van kenmerken.

De standaardbehandeling in Nederland van resectabel slokdarmkanker is CRT
gevolgd door chirurgie. Deze behandeling is zwaar en geeft een forse kans op
complicaties en blijvende morbiditeit. Desondanks bedraagt de kans op curatie
nog geen 50%.

Ongeveer 30% van de patiënten heeft een pathologisch complete respons na
preoperatieve CRT. Na definitieve CRT is de 5-jaars overleving van ongeveer
25%. Het lijkt dus mogelijk om een deel van de patiënten met een
niet-gemetastaseerde slokdarmkanker te cureren met alleen CRT. Bij deze
patiënten, met een laag risico op loco-regionaal recidief ziekte, zou chirurgie
uitgesteld kunnen worden tot er een recidief wordt aangetoond (*salvage*
chirurgie). Deze strategie van waakzaam wachten is haalbaar, onder voorwaarde
van een goede follow-up.

De strategie van waakzaam wachten zal ten opzichte van het huidige beleid
kunnen leiden tot minder chirurgische overbehandeling, maar heeft ook
beperkingen. Idealiter is er reeds bij diagnose betrouwbare informatie
beschikbaar over de prognose en de mate van respons op CRT om hiermee een op de
persoon toegesneden behandelplan te kunnen maken (personalised medicine).

Buiten het morfologisch type (plaveiselcelcarcinomen responderen beter dan
adenocarcinomen) zijn er op dit moment geen gevalideerde klinische of
pathologische markers, waarmee de respons op CRT kan worden voorspeld. Er wordt
daarom veel onderzoek verricht naar de prognostische en predictieve waarde van
biomarkers. Maar, tot op heden is de predictieve waarde van geen enkele marker
voldoende gevalideerd.

Een multimodale aanpak, waarbij genomics wordt gecombineerd met functional
proteomics, zal de kans op het succesvol ontdekken en valideren van een
voorspellende biomarker verhogen. In de voorliggende *Markers Of Response to
chemoradiation in Esophageal cancer* studie willen wij bij patiënten met een
slokdarmcarcinoom multimodaal onderzoek doen naar de predictieve waarde voor de
respons op CRT van de kinase activiteit in tumorlysaat met behulp van de
PamChip®, gecombineerd met de mutatiestatus van een panel van bijna 400 genen
uit de bekende oncogene signaaltransductiepaden met behulp van next generation
sequencing (NGS) en klinische en pathologische parameters.

Het doel van de Markers Of Response to chemoradiation in Esophageal cancer
(MORE) studies is het detecteren en valideren van een set markers waarmee bij
patiënten met een slokdarmkanker de respons op chemoradiotherapie - bestaande
uit 41,4 Gy in 23 fracties van 1,8 Gy concurrent met 5 wekelijkse kuren met
carboplatin (AUC 2) en paclitaxel (50 mg/m2) * voldoende betrouwbaar kan worden
voorspeld om op basis hiervan klinische beslissingen te kunnen nemen.

De MORE-1 studie is een pilot-studie. Kandidaat biomarkers zullen worden
geselecteerd middels een multimodale benadering, gebruik makend van genomics
(next generation sequencing) gecombineerd met proteonomics/kinomics
(kinase-activiteitsprofilering). Het plan is om met de gegevens van de eerste
30 patiënten een set met markers te selecteren waarmee de kans op respons op
CRT kan worden voorspeld. Indien dit haalbaar is dan zal de predictieve waarde
van deze set met markers worden gevalideerd in een tweede cohort met opnieuw 30
patiënten.

Patiënten die niet in aanmerking komen voor chirurgie en behandeld worden met
definitieve chemoradiotherapie zullen worden geïncludeerd in de MORE-2 studie.
Het doel van deze studie zal zijn om de set met markers geselecteerd en
gevalideerd in de MORE-1 studie te valideren in een cohort patiënten behandeld
met definitieve chemoradiotherapie.

Het betreft een prospectieve, single-center pilot studie, uitgevoerd in het
Medisch Centrum Leeuwarden (MCL).

De set met markers * geselecteerd en gevalideerd in de MORE-1 en -2 studie *
wordt in de prospectieve, multicenter MORE-3 studie getest op klinische
bruikbaarheid en relevantie. In deze studie zal ook gekeken gaan worden naar
kosten(besparing), kwaliteit van leven en patient related outcome measures
(PROMs). Het studie-protocol voor de MORE-3 studie zal geschreven worden na het
slagen van de MORE-1 pilot studie.

De voor de studie benodigde vier biopten worden door de MDL-arts met behulp van
een endoscoop genomen uit de primaire tumor in de slokdarm. Dit gebeurt
voorafgaand aan de endo-echografie welke, conform zorgpad en richtlijn,
verricht wordt ter stadiëring van de tumor. Ook buiten studieverband zal de
endo-echografist veelal geneigd zijn eerst een endoscopie verrichten ter
oriëntering. De toegevoegde belasting voor de patiënt van een endoscopie met
biopten is beperkt.

Het risico op complicaties als gevolg van het nemen van biopten uit een
slokdarmcarcinoom is zeer klein. De meest voorkomende complicaties (incidentie
0,13%) van een endo-scopie (-echografie) van slokdarm en maag zijn (Bron:
www.bsg.org.uk/clinical/general/guidelines.html):

- cardio-respiratoire complicaties (gerelateerd aan sedatie en keelverdoving)
- aspiratiepneumonie (gerelateerd aan sedatie en stase in de slokdarm)
- bloedingen (zelden zo ernstig dat interventie noodzakelijk is)
- perforaties (incidentie 0,03%)