Het doel van deze studie is om de veiligheid en bloeddrukrespons te beoordelen na renale denervatie bij patiënten met onbeheerste hypertensie in vergelijking met een placebogecontroleerde populatie proefpersonen, in de afwezigheid van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Vasculaire hypertensieaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De volgende veiligheidseindpunten worden geëvalueerd:
* Acute veiligheid (tot 30 dagen na de procedure) en chronische veiligheid 3,
6, 12, 24 en 36 maanden na de procedure.
* Voorkomen van ernstige bijwerkingen (Major Adverse Events of MAE),
gedefinieerd als een samenstelling van de volgende voorvallen, vergeleken
tussen groepen gedurende een periode van 4 weken na de procedure:
o Mortaliteit met alle oorzaken
o End-stage renal disease (ESRD)
o Significante embolie resulterend in schade aan eindorgaan
o Nierslagaderperforatie waarvoor interventie vereist is
o Nierslagaderdissectie waarvoor interventie vereist is
o Vasculaire complicaties
o Ziekenhuisopname voor hypertensieve crisis niet verwant met geconfirmeerde
niet-naleving met medicatie of het protocol
o Nieuwe nierslagadervernauwing > 70% bevestigd door middel van angiografie
o Nieuw myocardinfarct
o Nieuwe beroerte
o Re-interventie op nierslagader
o Ernstige bloeding volgens TIMI-definitie (d.w.z. intracraniale bloeding; *5g/
dl verlaging van concentratie hemoglobine, een *15% absolute verlaging in
hematocriet of overlijden door bloeding binnen 7 dagen na de procedure)
o Verhoging in serumcreatinine > 50% van screeningbezoek 2
De volgende doeltreffendheidseindpunten worden geëvalueerd:
* Verandering in systolische bloeddruk (SBP) van baseline (screeningbezoek 2)
zoals gemeten door 24-uur ambulante bloeddrukmetingen (ABPM) na 3, 6, 12, 24 en
36 maanden na de procedure.
* Verandering in systolische bloeddruk gemeten door de arts van baseline
(screeningbezoek 2) na 1, 3, 6, 12, 24 en 36 maanden na de procedure.
* Incidentie van het bereiken van doelwaarde voor door arts gemeten systolische
bloeddruk (SBP <140 mmHg of <130 mmHg voor patiënten met diabetes of
nierziekte) op 1, 3, 6, 12, 24 en 36 maanden na de procedure.
* Verandering in diastolische bloeddruk van baseline (screeningbezoek 2) op 1,
3, 6, 12, 24 en 36 maanden na de procedure, gemeten door arts.
* Verandering in diastolische bloeddruk van baseline (screeningbezoek 2),
gemeten door 24-uur ambulante bloeddrukmetingen (ABPM) op 3, 6, 12, 24 en 36
maanden na de procedure.
Secundaire uitkomstmaten
De volgende bijkomende analyses worden uitgevoerd:
* Gebruik van antihypertensiva gedurende 36 maanden.
* Bijkomende procedurekenmerken zoals duur van behandeling, frequentie van
distale nierslagaderbehandeling, ablaties per bloedvat, locatie van ablaties,
aantal ablaties per patiënt en andere kenmerken worden geanalyseerd om hun
impact op de bloeddruk te beoordelen.
Achtergrond van het onderzoek
De nieren zijn een belangrijke regulator van de bloeddruk en aangenomen wordt
dat bij patiënten bij wie de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, er sprake
is van een verhoogde activiteit in het zenuwstelsel tussen de hersenen en
nieren, waardoor de nieren een overmatige hoeveelheid hormonen vrijgeven die de
bloeddruk doen stijgen. Medicatie alleen is mogelijk niet effectief in de
regulering van de bloeddruk. Eerder onderzoek toonde dat verstoring van
bepaalde zenuwen de bloeddruk in bepaalde gevallen kan verlagen. In het
verleden was een operatieve procedure waarbij zenuwen werden doorgesneden een
techniek om ernstig verhoogde bloeddruk te behandelen. Deze operatie wordt niet
meer uitgevoerd, omdat het een gecompliceerde ingrijpende procedure was.
Dit klinisch wetenschappelijk onderzoek levert aanvullende informatie over de
veiligheid en werking van renale denervatie op de ongereguleerde bloeddruk door
middel van de Symplicity Spyral* katheter en G3* generator zonder de
aanwezigheid van antihypertensiva en wordt vergeleken met een
placebo-gecontrole groep.
Deze gegevens, verkregen zonder de verwarrende aanwezigheid van
antihypertensiva, samen met de gegevens gegenereerd in de begeleidende studie
met medicatie (SPYRAL HTN-ON MED) zal helpen bepalen of algemeen gebruikte
antihypertensiva het effect van renale denervatie op verhoogde bloeddruk
aanvullen, neutraliseren of er geen invloed op hebben. Deze gegevens, in
combinatie met de gegevens van de studie SPYRAL HTN-ON MED, zijn belangrijk om
de opzet te bepalen van een centrale studie omtrent renale denervatie.
Doel van het onderzoek
Het doel van deze studie is om de veiligheid en bloeddrukrespons te beoordelen
na renale denervatie bij patiënten met onbeheerste hypertensie in vergelijking
met een placebogecontroleerde populatie proefpersonen, in de afwezigheid van
antihypertensiva. Deze gegevens, verkregen zonder de verwarrende aanwezigheid
van antihypertensiva, samen met de gegevens gegenereerd in de begeleidende
studie met medicatie (SPYRAL HTN-ON MED) zal helpen bepalen of algemeen
gebruikte antihypertensiva het effect van renale denervatie op verhoogde
bloeddruk aanvullen, neutraliseren of er geen invloed op hebben. Deze gegevens,
in combinatie met de gegevens van de studie SPYRAL HTN-ON MED, zijn belangrijk
om de opzet te bepalen van een centrale studie omtrent renale denervatie.
Onderzoeksopzet
Internationale, prospectieve, enkelblinde, 1:1 gerandomiseerde,
interventionele, placebogecontroleerde studie in meerdere centra.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Na screeningbezoek 1 (SV 1) zullen in aanmerking komende proefpersonen een washout-periode ondergaan voor antihypertensiva van minimum drie en maximum vier weken. Als de SBP op een bepaald moment >180 mmHg bedraagt, zal de proefpersoon binnen 72 uur terugkeren voor een herhaald BP-onderzoek. Als de SBP >180 mmHg blijft, zal de proefpersoon naar oordeel van de onderzoekers de studie verlaten en terugkeren naar medicatie met antihypertensiva. Proefpersonen die blijven voldoen aan de inclusiecriteria zullen terugkeren voor screeningbezoek 2 (SV2). Proefpersonen die niet eerder werden behandeld met antihypertensiva zullen ook terugkeren voor screeningbezoek 2 binnen drie tot vier weken. Proefpersonen die blijven voldoen aan de inclusiecriteria na screeningbezoek 2 en die goedkeuring hebben ontvangen van de sponsor zullen worden gerandomiseerd. De renale denervatie of controleprocedure zal plaatsvinden binnen maximum van twee weken na screeningbezoek 2. Alle inspanningen moeten worden geleverd om de procedure te plannen binnen een week na screeningbezoek 2. Na de renale denervatie of controleprocedure worden proefpersonen gevolgd op 2, 4, 6, 8, 10 en 12 weken na de procedure. Proefpersonen met een door de arts gemeten SBP >180 mmHg op een willekeurig moment tussen randomisering en het bezoek na drie maanden worden binnen 72 uren verwacht voor een herhaalde BP-meting door de arts. Als de door de arts gemeten SBP van de proefpersoon >180 mmHg blijft, dan wordt de proefpersoon opnieuw op antihypertensiva gezet naar eigen oordeel van de onderzoeker. De proefpersoon wordt van de medicatie gehaald voor de studie en wordt opgevolgd volgens de instructies in Tabel 3 van het protocol. Bij de opvolging na drie maanden, nadat bloeddrukmetingen uitgevoerd zijn door de arts en door middel van ambulante meetapparatuur, worden proefpersonen terug getitreerd op standaard medische behandeling in overeenstemming met paragraaf F.9. Alle proefpersonen zullen terugkeren voor opvolging na 6 maanden en na 12 maanden. De blindering van proefpersonen en geblindeerd personeel voor de randomisering wordt opgeheven na 12 maanden. Proefpersonen gerandomiseerd voor renale denervatie worden verder jaarlijks opgevolgd tot 36 maanden na de procedure (Tabel 1 van het protocol).Proefpersonen die gerandomiseerd zijn in de controlegroep dienen niet jaarlijks terug te keren voor opvolgingsbezoeken, maar worden na 24 en 36 maanden opgebeld om vitale informatie te verzamelen. Na de geblindeerde periode van de studie (d.w.z. na de 12-maandelijkse opvolgingsbezoeken), zal de studiesponsor de preliminaire studiegegevens evalueren. Als de resultaten in de denervatiegroep als positief worden beschouwd door de studiesponsor na overleg met het uitvoerende stuurcomité en de lokale onderzoeker, kunnen proefpersonen uit de controlegroep ook renale denervatie (cross-over) worden aangeboden als ze voldoen aan de inclusiecriteria en aan geen enkel exclusiecriterium. In dit geval keren crossover-proefpersonen terug voor kantoorbezoeken op 1, 6, 12 en 24 maanden na de renale denervatieprocedure (Tabel 2 van het protocol).
Inschatting van belasting en risico
Standaard behandeling in Nederland is voornamelijk medicatie voorschrijven voor
deze patienten met hoge bloeddruk. Alleen wanneer de bloeddruk oncontroleerbaar
wordt, is het niet echt een alternatief wat door de zorgverzekeraars wordt
vergoed. Renale denervatie is een alternatieve behandeling, maar wordt op dit
moment in Nederland nog niet vergoed door de zorgverzekeraar.
Voor deze studie dienen de patienten tot de 3 maanden visite geen
antihypertensieve medicatie innemen en zullen ze daarna op 3 vastgelegde
standaard hypertensieve medicatie worden gezet. Zoals al bij E9 aangegeven
zullen de risico's hierdoor voor de patient niet echt veranderen t.o.v. 6
maanden lang al een ongereguleerde bloeddruk te hebben. Het mogelijke effect
van renale denervatie op de bloeddruk zal zwaarder wegen dan de risico's.
De aanbevolen controle bezoeken voor renale denervatie en de testen die dan
gedaan moeten worden op die bezoeken vallen grotendeels samen met de opzet van
deze studie. Afwijkend zijn de meerdere contact momenten tot de 3mnd vsite.
Deze contact momenten zijn in het belang van de patient, aangezien in deze
periode de patient geen antihypertensieve medicatie inneemt, is het belangrijk
om de veiligheid en mogelijke bijwerkingen hiervan nauwlettend in de gaten te
houden.
Ook afwijkend zijn de bloedtesten waaraan gezien kan worden of de patient
weldegelijk geen hypertensieve medicatie heeft ingenomen tot de 3mnd visite en
daarna juist om vast te stellen dat de voorgeschreven medicatie op de juiste
manier wordt ingenomen. In een eerdere studie heeft het niet houden aan deze
medicatie inname criteria o.a. mogelijk geleid tot niet-significante data.
Verder wordt er nog een zwangerschapstest afgenomen om zwangerschap uit te
sluiten voor de procedure, aangezien men niet weet wat dit voor consequenties
kan hebben op het ongeboren kind. En zal er een kwaliteit van leven vragenlijst
door de patient ingevuld moeten worden, wat niet erg belastend is voor de
patient.
Er is een zeer uitgebreid risk-benefit analyse rapport beschikbaar, waarin alle
risico's staan beschreven en hoe de voordelen opwegen daartegen. Zie hiervoor
de SPYRAL HTN-OFF MED Study Risk Benefit Analysis versie 2, 23 April 2015.
Hieronder een samenvatting:
De risico's verbonden aan deelname aan het onderzoek zijn onder te verdelen in:
1) geanticipeerde risico's voor de renale denervatie m.b.v. het Symplicity
Spyral renale denervatie systeem.
2) Risico's verbonden aan de procedure
3) Overige risico's bij deelname aan de studie.
De voornaamste risico's van de renale denervatie procedure zijn vergelijkbaar
met de risico's van alle diagnositsche procedures waarvoor arterie
catheterisatie nodig is. Deze risico's worden in minder dan 1% van de patienten
gezien en daarom als laag risico geklassificeerd. Het risico op complicaties
geassocieerd met medicaties en het inbrengen van de catheter ligt naar
verwachting wat hoger dan 1%, maar minder dan 10%.
Daarnaast zijn er additionele risico's die mogelijk geassocieerd kunnen worden
aan de renale denervatie procedure/therapie. Deze risico's zijn laag en
vergelijkbaar met de catherisatie risico's zoals hierboven beschreven.
Renale denervatie omvat bloodstelling aan een kleine hoeveelheid straling. In
het dagelijks leven wordt men bloodgesteld aan de natuurlijke dosis achtergrond
straling van ongeveer 3 mSv elk jaar. De effectieve dosis van de renale
denervatie procedure is minder dan 5.5 mSv. De dosis van deze procedure is
vergelijkbaar met de dosis van de meeste diagnostische medische rontgen- en
nucleaire medicijn procedures.
De studie omvat mogelijk onvoorziene bijwerkingen of complicaties anders dan
hierboven vermeld. Mochten er bijwerkingen optreden, kunnen die mogelijk leiden
tot een heropname of verlengde opname in het ziekenhuis, herhaling van de
procedure, spoed operatie, of andere spoed procedure of, in uitzonderlijke
gevallen, dood.
Verder zijn er nog additionele risico's die mogelijk kunnen worden geassocieerd
met de testen, procedures uitgevoerd voor deze klinische studie, zoals risico's
verbonden aan de bloedafname, renale beeldvorming (MRA/CT wanneer er geen DUS
gemaakt kan worden of niet duidelijk is) en mogelijke risico's voor het
ongeboren kind die op dit moment niet bekend zijn.
De risico's verbonden aan een onbeheersbare bloeddruk gedurende de eerste 6
maanden zijn gelijk aan de risico's verbonden aan het niet innemen van
antihypertensieve medicatie voor ongeveer 4 maanden. Deze risico's zijn niet
anders dan wanneer de patient niet zou deelnemen aan de studie en dit wordt
ondersteund door de data gepresenteert in de antwoorden op de vragen van de
BfArM.
De schadelijke effecten van ongereguleerde hypertensie zijn duidelijk
vastgesteld en maken het belang groot voor verder onderzoek naar alternatieve
behandelingen. Renale denervatie m.b.v. het Symplicity Spyral renale denervatie
systeem is zo'n alternatief. Hoewel er meerdere theoretische risico's die
mogelijk kunnen worden veroorzaakt door het medisch hulpmiddel en de procedure,
is de verwachte kans op deze risico's klein en zullen nauwkeurig in de gaten
gehouden worden gedurende de studie. De potentiele voordelen, inclusief
verlaging van de bloeddruk en de hieraan gerelateerde positieve effecten wegen
zwaarder dan de risico's en rechtvaardigen het onderzoek.
Publiek
Endepolsdomein 5
Maastricht 6229 GW
NL
Wetenschappelijk
Endepolsdomein 5
Maastricht 6229 GW
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Persoon is * 20 en * 80 jaar oud op het moment van randomisering.
2. Persoon is bereid om het gebruik van huidige antihypertensiva te stoppen op screeningbezoek 1 tot en met het bezoek drie maanden na de procedure.
3. Persoon heeft een door de arts gemeten systolische bloeddruk (SBP) * 150 mmHg en <180 mmHg en een door de arts gemeten DBP *90 mmHg tijdens screeningbezoek 2, in overeenstemming met de richtlijnen in Bijlage L.7 van het protocol.
4. Persoon heeft een 24-uur ambulante bloeddrukmeting (ABPM) van gemiddeld SBP *140 mmHg en <170 mmHg gemeten tijdens screeningbezoek 2 in overeenstemming met de richtlijnen in Bijlage L.7 van het protocol.
5. Persoon gaat akkoord met alle studieprocedures en is in staat en bereid om schriftelijke, geïnformeerde toestemming te geven voor deelname aan deze klinische studie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Persoon heeft al eerder renale denervatie ondergaan.
2. Persoon heeft een nierslagaderanatomie die niet geschikt is voor behandeling, inclusief:
a. Er ontbreekt minstens één nierslagaderbloedvat voor elke nier groter dan 3 mm en minder dan 8 mm in diameter (inclusief bijnierslagaders, vertakkingen en hoofdnierslagaders)
b. Hoofdnierslagader met stenose (>50%), aneurysma, fibromusculaire dysplasie (FMD), aanwezigheid van een stent of verkalking waardoor niet minstens vier radiofrequentie-ablaties kunnen worden uitgevoerd in gebieden zonder deze afwijkingen. FMD wordt gedefinieerd als zichtbare kraalvorming van de slagader op een angiografie.
c. Unilaterale nier.
3. Persoon heeft een geschatte glomerulusfiltratiesnelheid (eGFR) van <45 mL/min/1,73m2, met behulp van de MDRD-berekening. (Opmerking: er wordt een specifieke eGFR-berekening gebruikt voor Japanse patiënten ingeschreven in Japan)
4. Persoon heeft gedocumenteerd type 1 diabetes mellitus of slecht beheerst type 2 diabetes mellitus met geglycosyleerde hemoglobine groter dan 8,0%.
5. Persoon heeft *1 episode(s) gehad van orthostatische hypotensie niet verwant met medicatiewijzigingen binnen het voorbije jaar of heeft een reductie van *20 mmHg in SBP of *10 mmHg in DBP binnen 3 minuten rechtstaan gekoppeld aan symptomen tijdens het screeningproces.
6. Persoon vereist chronisch zuurstoftoediening of mechanische ventilatie andere dan nachtelijke beademing voor slaapapneu (bijv. CPAP, BiPAP).
7. Persoon wordt chronisch behandeld (bijv. dagelijks gebruik) met niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAID's) Behandeling met aspirine is toegestaan.
8. Persoon heeft gedocumenteerde primaire longhypertensie.
9. Persoon heeft gekend feochromocytoom, ziekte van Cushing (adrenale insufficiëntie), coarctatie van de aorta, onbehandeld hyper- of hypothyroïdisme of primair hyperparathyroïdisme. (opmerking: behandeld hyperthyroïdisme en behandeld hypothyroïdisme zijn toelaatbaar)
10. Persoon heeft een myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, syncope of een cerebrovasculair accident ervaren binnen drie maanden na de screeningperiode of heeft wijdverspreide atherosclerose met gedocumenteerde intravasculaire trombose of onstabiele plaques.
11. Persoon neemt geneesmiddelen die een invloed hebben op de bloeddruk voor één of meer van de volgende aandoeningen: hartslagaderziekte, myocardinfarct, hartfalen, onstabiele angina, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval of atriale fibrillatie.
12. Persoon heeft een geplande chirurgische ingreep die naar oordeel van de onderzoeker een invloed kan hebben op de eindpunten van de studie.
13. Persoon heeft een gedocumenteerde aandoening die het vermogen hindert of onmogelijk maakt om een accurate bloeddrukwaarde te verkrijgen met de door het protocol gespecificeerde automatische bloeddrukmonitor (bijv. omtrek van bovenarm groter dan beschikbare manchetten per geografie of aritmie die de pulsaftasting stoort bij automatische monitors en een accurate meting belemmert.)
14. Persoon werkt in nachtploegen.
15. Persoon heeft ernstige hartklepstenose waarvoor een aanzienlijke verlaging van de bloeddruk naar oordeel van de onderzoeker een contra-indicatie is.
16. Persoon heeft een gedocumenteerde medische aandoening die naar mening van de onderzoeker een nadelig effect heeft op de veiligheid van de deelnemer (bijv. patiënten met klinisch significante perifere vaatziekte, aorta-aneurysma, bloedingsstoornis zoals trombocytopenie, hemofilie of significante anemie).
17. Persoon is zwanger, geeft borstvoeding of is van plan om zwanger te worden tijdens het verloop van de studieopvolging. (opgelet: vrouwelijke deelnemers in de pre-menopauze moeten een negatieve serum of urine humaan choriongonadotrofine (hCG) zwangerschapstest hebben voorafgaand aan angiografie).
18. Persoon heeft een gekend onopgelost verleden van druggebruik of alcoholverslaving, is niet in staat om instructies te begrijpen of volgen of zou naar oordeel van de onderzoeker onwaarschijnlijk of onmogelijk in staat zijn om de opvolgingsvereisten van de studie na te leven.
19. Persoon is momenteel ingeschreven in een samenvallende studie naar experimentele geneesmiddelen of apparaten, tenzij deze deelname goedgekeurd is door de studiesponsor. (opgelet: voor dit protocol worden deelnemers die betrokken zijn bij langdurige opvolgingsstudies voor producten die experimenteel waren, maar momenteel commercieel beschikbaar zijn, niet beschouwd als proefpersonen in een experimentele studie).
20. Persoon neemt momenteel mineraalcorticoïde geneesmiddelen.
21. Persoon heeft een actief maagzweer of bovenste gastro-intestinale (GI) bloeding binnen de voorgaande zes maanden.
22. Patiënt heeft een geschiedenis van hemorragische diathese, coagulopathie of weigert bloedtransfusies.
23. Persoon heeft polycysteuze nierziekte of achtergrond van niertransplantatie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| ClinicalTrials.gov | NCT02439749 |
| CCMO | NL53372.041.15 |