Het versterken van geconditioneerde seksuele responsen met behulp van een gedeeltelijke NMDA receptor agonist.

Sommige seksuele stoornissen hebben een leercomponent. Algemeen wordt
aangenomen dat klassieke conditionering een belangrijke rol speelt in het
ontstaan van deze stoornissen, zoals Female Sexual Interest/Arousal Disorder.
Hoewel er stimuli zijn die van nature seksuele reacties en plezierige gevoelens
oproepen (zoals bijvoorbeeld aanraking van de geslachtsdelen) krijgen de meeste
seksuele stimuli hun betekenis waarschijnlijk door associatieve leerprocessen,
zoals klassieke conditionering. Door middel van klassieke conditionering kunnen
aanvankelijk (niet-seksuele) neutrale stimuli signalen worden voor seksuele
beloning, waardoor ze motivationele waarde kunnen verkrijgen. Andersom, kunnen
stimuli, welke aanvankelijk positieve seksuele gevoelens opriepen, middels
aversieve conditionering een negatieve motivationele waarde krijgen en zo hun
aantrekkelijkheid verliezen. Op grond van deze basale leermechanismen kan
beredeneerd worden dat bij personen die klachten rapporteren van weinig zin in
seks, er wellicht een gebrek is aan associatie tussen seksueel belonende
ervaringen en stimuli, met als gevolg dat maar een beperkt aantal stimuli
seksueel verlangen kan oproepen.
NMDA-receptoren zijn een bijzonder type glutamaat-receptoren en komen op
verschillende plaatsen in het brein voor. Onderzoek heeft laten zien dat
NMDA-receptoren een belangrijke rol spelen bij leerprocessen en bij de vorming
van *geheugensporen* (ook wel lange termijn potentiatie, long-term
potentiation). Studies naar farmacologische interventies in associatief leren
(klassieke conditionering) en uitdoving van deze aangeleerde responsen (het
zogenaamde extinctie leren) op seksueel vlak zijn helaas schaars in de
wetenschappelijke literatuur. Echter heeft een zeer recent onderzoek van ons
lab (Brom et al., 2015b) naar de werking van D-cycloserine (DCS, een partiële
NMDA-receptor agonist) op het seksuele extinctiegeheugen, laten zien dat de
toediening van een lage dosis DCS het seksueel extinctiegeheugen versterkt en
dit context-onafhankelijk maakt. Op een zelfde manier is het interessant om te
onderzoeken of de toediening van DCS direct na seksuele conditionering, het
geheugen voor nieuw aangeleerde seksuele responsen kan versterken, en dit
seksuele geheugen eventueel context-onafhankelijk kan maken.
Het doel van deze studie is om te onderzoeken hoe basale leerprocessen er aan
kunnen bijdragen dat bepaalde stimuli seksueel belonende eigenschappen kunnen
verkrijgen tijdens conditionering (en weer kunnen verliezen na extinctie) en
hoe NMDA-agonisme conditionering en consolidatie van seksueel geheugen kan
versterken. Deze kennis kan mogelijk een belangrijke bijdrage leveren aan de
behandeling van stoornissen in seksuele motivatie, zoals een verlaagd seksueel
verlangen.
In dit experiment zal seksuele conditionering en extinctie in combinatie met
het toedienen van een NMDA-antagonist (D-Cycloserine; DCS) worden onderzocht
bij gezonde proefpersonen. Wij veronderstellen dat door middel van klassieke
conditionering, de herhaaldelijke associatie tussen een seksueel relevante
stimulus en seksuele stimulatie (genitale vibratie), zal resulteren in een
aangeleerde seksuele respons op deze stimulus. Het vervolgens herhaaldelijk
aanbieden van de seksueel relevante stimulus zonder de seksuele stimulatie zal
extinctie van geconditoneerd responderen tot gevolg hebben. Het innemen van DCS
na een tweede acquisitiefase (ofwel conditioneringsfase) op dag 1 zal
consolidatie van seksueel geheugen versterken, vergeleken met het innemen van
placebo.
Er wordt verondersteld dat 1) het herhaaldelijk gepaard laten gaan van een
seksueel relevante stimulus met seksuele stimulatie zal leiden tot een
geconditioneerde seksuele respons op deze stimulus; 2) Deze geconditioneerde
respons zal uitdoving laten zien wanneer de seksueel relevante simulus en de
seksuele stimulatie niet langer gepaard worden aangeboden, 3) DCS consolidatie
van seksueel geheugen zal versterken vergeleken met placebo.

Doel van de onderhavige studie is het onderzoeken van de invloed van DCS op
geconditioneerde seksuele responsen en consolidatie van seksueel geheugen.

Dubbelblind, placebo gecontroleerd. Experimenteel. Een differentieel
conditioneringparadigma, waarin twee stimuli gepresenteerd worden, waarvan er
slechts één (CS+) gekoppeld wordt aan de seksuele ongeconditioneerde stimulus
(US). Als seksuele US wordt vibrotactiele stimulatie van de genitalia toegepast
en een foto van de onderbuik van een persoon van het andere geslacht dan de
deelnemer zal fungeren als geconditioneerde stimuli (CSs; de kleur verschilt
echter: deze is blauw of geel). Welke CS (Geel of Blauw ) zal dienen als CS+
(en dus zal worden gevolgd door de genitale vibrostimulatie tijdens de
acquisitiefase) wordt gecounterbalanced. Context tijdens de acquisitie en
extinctiefasen wordt gemanipuleerd door de lichtomstandigheden (middels paars
of geel licht) te veranderen in de experimentele ruimte. Gedurende de
acquisitiefase (A1) wordt de CS+ 10 keer aangeboden en direct gevolgd door de
US (vibrotactiele stimulatie). De acquisitiefase vindt plaats in context A
(lichtkleur A: random toewijzing geel of paars licht). De daarop volgende
extinctiefase (B1) vindt plaats in context B (vanzelfsprekend de andere kleur
dan gebruikt om context A te creëren). Gedurende de extinctiefase worden de CS+
en de CS- ieder 10x aangeboden. De CS+ wordt nu niet meer gevolgd door de US.
Na de extinctiefase volgt direct een nieuwe acquisitiefase (A2) in context A.
Gedurende de pre-conditioneringsfase, de acquisitiefase en de extinctiefase
wordt genitale seksuele opwinding vastgesteld door middel van een vaginale
photoplethysmograaf bij vrouwen, en worden ratings van mate van verwachting van
het krijgen van vibratie, emotionele valentie en subjectieve seksuele opwinding
verzameld. Direct na de tweede acquisitiefase (A2) op dag 1 zullen de
proefpersonen of DCS of placebo toegediend krijgen. Na 24 uur zal een
impliciete attitude test volgen, waarbij proefpersonen een keuze dienen te
maken uit twee enveloppen: een met daarop de afbeelding van de CS+, en de
andere enveloppe met daarop de afbeelding van de CS-. Vervolgens zal een
experimentele testfase volgen, welke zal bestaan uit presentaties van de CS+ en
CS- in beide contexten, waarbij wederom de genitale seksuele opwinding wordt
vastgesteld en ratings van mate van verwachting van vibratie, van emotionele
valentie en subjectieve seksuele opwinding verzameld. Deelnemers worden random
toegewezen aan een van de twee condities (*DCS*en *Controle*).
Het experiment vindt plaats in een speciaal daarvoor ingerichte ruimte binnen
het LUMC. Een vrouwelijke proefleider zal de proefpersonen begeleiden.
Voorafgaand aan deelname zal telefonisch een korte seksuologische, medische en
psychiatrische screening worden afgenomen bij de proefpersoon. Op dag 1 dienen
de proefpersonen vragenlijsten over onder andere beloningsgevoeligheid en
seksueel functioneren in te vullen. Vervolgens zal de onderzoeker uitleg geven
over de experimentele procedure met de genitale metingen. Op dag 2 zal ook een
impliciete attitude test afgenomen worden, waarbij proefpersonen een enveloppe
dienen te kiezen (één met de afbeelding van de CS+ en één met de afbeelding van
de CS-).

Voor deze studie wordt verzekering aangevraagd. Deelnemers bezoeken het LUMC op
2 dagen. Beide bezoeken aan het LUMC duren in totaal ongeveer 2 uur (2 dagen: 4
uur totaal). Deelnemers krijgen 125 mg DCS of placebo toegediend op dag 1. Van
deze dosis worden geen bijwerkingen verwacht. Mogelijke bijwerkingen zijn
hoofdpijn of duizeligheid. De meting van de genitale opwindingsreactie brengt
geen gevaar of risico met zich mee. De vibrotactiele stimulatie aan de
genitalia kent eveneens geen schadelijke effecten. Het (zelf) inbrengen van het
vaginale meetinstrument (ter grootte van een menstruatie tampon), en het
invullen van vragenlijsten over seksueel functioneren zouden eventueel als
onprettig kunnen worden ervaren.