Een onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid en de opname en uitscheiding van MYL-1402O, een nieuw middel voor de behandeling van kanker, na een enkelvoudige toediening vergeleken met een geregistreerd medicijn (Avastin®).

Avastin® is een geregistreerd geneesmiddel voor de behandeling van kanker.
Avastin® is de merknaam; het bevat de werkzame stof bevacizumab. Bevacizumab is
een humaan monoklonaal antilichaam (een type eiwit dat normaal geproduceerd
wordt door het immuunsysteem om het lichaam te helpen zich te beschermen tegen
infectie en kanker). Bevacizumab wordt daarom ook wel een *biological* genoemd.
Bevacizumab bindt selectief aan een eiwit dat vasculaire endotheliale
groeifactor (VEGF) wordt genoemd. Het VEGF eiwit wordt aangetroffen aan de
binnenkant van bloed- en lymfevaten in het lichaam. Het VEGF-eiwit zorgt ervoor
dat bloedvaten binnen tumoren groeien; deze bloedvaten leveren voedingsstoffen
en zuurstof aan de tumor. Wanneer bevacizumab eenmaal gebonden is aan VEGF,
wordt tumorgroei voorkomen door het blokkeren van de groei van bloedvaten die
voedingsstoffen en zuurstof naar de tumor brengen.

MYL 1402O is een nieuw middel dat wordt ontwikkeld als een kopie van Avastin®.
MYL 1402O wordt momenteel voor het eerst toegediend aan mensen in een ander
klinisch onderzoek dat wordt uitgevoerd in kankerpatiënten.

In dit onderzoek krijgt de vrijwilliger MYL 1402O, Avastin® EU formulering
(zoals in de Europese Unie geregistreerd) of Avastin® US formulering (zoals in
de Verenigde Staten van Amerika geregistreerd) toegediend.

Het doel van het onderzoek is om de concentraties van bevacizumab in het bloed
te bepalen op verschillende momenten nadat men MYL 1402O of Avastin® toegediend
heeft gekregen. Tevens wordt onderzocht hoe MYL 1402O wordt verdragen. Om dit
te onderzoeken wordt de hoeveelheid bevacizumab en de eventuele ontwikkeling
van antilichamen tegen bevacizumab in het bloed onderzocht.

Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin men gedurende 10 dagen (9
nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in Zuidlaren zal verblijven, gevolgd
door een periode van 76 dagen waarbinnen men 8 keer een kort bezoek brengt aan
het onderzoekscentrum (op Dag 12, Dag 15, Dag 22, Dag 29, Dag 43, Dag 57, Dag
71 en Dag 85).

Tijdens het onderzoek krijgt de vrijwilliger MYL 1402O, Avastin® EU of Avastin®
US in de ochtend na het ontbijt toegediend als een 25 mL intraveneus infuus van
90 minuten. Vanaf het begin van het infuus dient men minimaal 4 uur in liggende
of half liggende houding te blijven.

Een enkelvoudige dosering van 1 milligram per kilogram lichaamsgewicht MYL 1402O of 1 mg/kg van één van de twee geregistreerde Avastin® formuleringen als een 25 milliliter (mL) intraveneus infuus van 90 minuten.

Bloedafname, verblijfscanule: Tijdens dit onderzoek wordt minder dan 300 mL
bloed afgenomen. Er wordt op Dag 1 en 2 een ingebrachte canule gebruikt om
bloed af te nemen. Verder wordt er van de voorkeuring tot de nakeuring ongeveer
18 keer bloed afgenomen door een ader aan te prikken. De bloedmonsters voor het
bepalen van de concentraties van bevacizumab zullen worden afgenomen nadat de
vrijwilliger ten minste 15 minuten heeft gerust; die rust zal liggend
plaatsvinden voor de afnames op Dag 1 tot en met 9 en zittend voor de afnames
tijdens de korte bezoeken en de nakeuring.

Dosering door middel van een intraveneus infuus: Bij de toediening van het
onderzoeksmiddel door middel van een intraveneus infuus wordt een extra
verblijfscanule ingebracht naast de verblijfscanule die gebruikt wordt voor de
bloedafnames op Dag 1. De vrijwilliger zal dus in beide armen een canule hebben
gedurende de dosering. De canule voor het intraveneuze infuus wordt direct na
de toediening van het infuus weer verwijderd.

Vitale functies: Ademfrequentie, bloeddruk, polsfrequentie en
lichaamstemperatuur worden regelmatig gemeten.

Hartfilmpje (ECG): Er worden regelmatig ECGs gemaakt.

Reactie op de infuusplek: De infuusplek op de huid zal gedurende het onderzoek
meerdere malen onderzocht worden met behulp van een speciale scorelijst.

De algehele risico*s van MYL 1402O toediening worden minimaal geacht, hoewel
sommige onvoorzien kunnen zijn omdat de ontwikkeling van de onderzoeksmedicatie
nog in een vroeg stadium is. Alhoewel MYL 1402O momenteel wordt toegediend aan
kankerpatiënten in een klinisch onderzoek, zijn de resultaten uit dat onderzoek
nog niet beschikbaar. Met de dosering die wordt gebruikt in dit onderzoek
worden geen ernstige bijwerkingen verwacht, maar zoals met alle andere
geneesmiddelen kunnen er bijwerkingen optreden. Dit houdt in dat er een kans is
op niet ernstige bijwerkingen en een kleine kans op een ernstige bijwerking. Er
wordt verwacht dat MYL 1402O, dat sterk lijkt op Avastin®, waarschijnlijk
dezelfde bijwerkingen zal geven als Avastin®.

Avastin® wordt reeds 11 jaar gebruikt als geregistreerd middel voor de
behandeling van verschillende vormen van kanker. De standaard dosering voor
kankerpatiënten begint bij 5 mg/kg. In dit onderzoek krijgt de vrijwilliger een
lagere dosering van 1 mg/kg. De hieronder beschreven bijwerkingen zijn
waargenomen wanneer Avastin® voor een lange periode samen met chemotherapie aan
kankerpatiënten toegediend werd. In het huidige onderzoek worden alleen gezonde
vrijwilligers geïncludeerd die een enkelvoudige dosering zullen ontvangen. Er
wordt daarom verwacht dat de kans dat de hieronder beschreven bijwerkingen
optreden in dit onderzoek erg klein is.

De meest voorkomende bijwerkingen van Avastin® zijn hypertensie (hoge
bloeddruk), vermoeidheid, asthenie (zwakte), gevoelloosheid van of tintelingen
in de handen en voeten, misselijkheid, braken, diarree en buikpijn. De
ernstigste bijwerkingen zijn maag darmperforaties (gat in de darmen),
hemorragie (bloedingen) en arteriële trombo-embolie (bloedpropjes in de
slagaders).

Omdat MYL 1402O en Avastin® geen lichaamseigen stoffen zijn kunnen ze een
afweerreactie in het lichaam oproepen, bijvoorbeeld door antilichamen tegen MYL
1402O of Avastin® op te bouwen. Op basis van de ervaringen met Avastin® wordt
de kans hierop echter klein geacht. Mocht de vrijwilliger antilichamen
opbouwen, dan heeft dit nu naar verwachting geen gevolgen voor de gezondheid,
maar mogelijk in de toekomst wel.

De effecten van MYL-1402O op spermacellen en een eventuele zwangerschap zijn
niet bekend. De vrijwilliger stemt ermee in dat hij afdoende maatregelen neemt
om een zwangerschap bij een vrouwelijke partner te voorkomen en dat hij geen
sperma doneert gedurende het onderzoek en tot en met 6 maanden na toediening
van het onderzoeksmiddel. Voor de vrijwilliger en zijn vruchtbare vrouwelijke
partner worden als afdoende maatregelen ter voorkoming van een zwangerschap
beschouwd: het gebruik van hormonale anticonceptie (*de pil*) of een spiraaltje
gecombineerd met ten minste 1 van de volgende vormen van anticonceptie: een
pessarium of cervixkapje, of een condoom. Ook is geheelonthouding als
levensstijl acceptabel.