Toegevoegde waarde van SW 112 (wond spoel middel) gecombineerd met de reguliere wondbehandeling op de bacterial load in chronische voetulcera: een pilot randomised controlled trial

Het aantal diabetes patiënten is in Nederland de laatste jaren enorm gegroeid.
Werd het aantal patiënten in 2007 geschat op 740.000, in 2011 was dit aantal
gestegen naar 893.000 diabetes patiënten in Nederland [www.nationaalkompas.nl].
Uit eerdere studies bleek dat minimaal 3% (27.000) van de totale populatie een
voetulcus ontwikkelt (CBO-richtlijn diabetische voet, 2007). Er zijn zelfs
studies die suggereren dat het risico op voetlesies oploopt naar 12-25% (Singh
et al. 2005; Abbott et al. 2005). Deze ulcera hebben vaak een slechte
genezingstendens en zijn de grootste risicofactor voor een boven- cq
onderbeenamputatie in de Westerse wereld (Ragnarson Tennvall & Apelqvist, 2004;
Pecoraro et al. 1990; Margolis et al. 2005). Indien er genezing optreedt duurt
deze meestal twee tot vijf maanden met een zeer intensieve behandeling, vaak
gepaard gaand met ziekenhuisopnamen en resulterend in verlies van mobiliteit en
kwaliteit van leven. Daarnaast wordt bij 15% (4.050) een amputatie van (een
deel van) het been verricht (CBO-richtlijn diabetische voet, 2007).
De directe kosten van de behandeling zijn hoog. In een Zweedse analyse waren
deze kosten ongeveer 17.000 euro voor een ulcus welke zonder amputatie geneest
en waren de kosten gerelateerd aan een amputatie ongeveer 32.000 euro
(Ragnarson Tennvall & Apelqvist, 2004). Effectieve wondbehandeling van
voetulcera, ten einde amputaties te voorkomen, is in medisch en
sociaaleconomisch opzicht daarom zeer belangrijk.
Deze moeilijk te genezen voetulcera ontstaan door multiple factoren:
neuropathie, arteriopathie en verminderde beweeglijkheid in de gewrichten.
Secundaire infecties is een verergerende factor. Een trauma ligt vaak ten
grondslag aan deze lesies. Op basis van de verschillende pathogenese zijn drie
soorten ulcera te onderscheiden: neuropathische, neuro-ischemische en
ischemische ulcera (Cavanagh et al. 2005; Edmonds, 1999) met percentages van
respectievelijk 55%, 34% en 10% (International Consensus, 2011).
Voetlesies bij diabetici beginnen vaak ongecompliceerd, maar infectie kan de
weke delen aantasten en zelfs het bot, met als gevolg een hoger risico op
amputatie (Lepäntalo et al. 2000). Deze infecties kunnen niet alleen het been
bedreigen, maar ook zelfs het leven van de patiënt (Caputo et al. 1994).
Naast drukvermindering, oedeembestrijding en revascularisatie is bestrijding
van infecties één van de pijlers van de behandeling van diabetische voetulcera
met minder kans op amputaties.
Eén van de speerpunten van de maatschap chirurgie in Isala is de behandeling
van complexe wonden. Jaarlijks komen hier ongeveer 600 nieuwe diabetespatiënten
met (chronische) voetulcera. Naast bovengenoemde maatregelen (off-loading,
oedeem-behandeling en eventuele revascularisatie) neemt de behandeling van
infecties een voorname plaats in onze behandelstrategie. De beste behandeling
hiervan is een debridement met eventueel aanvullend antibiotica. Er is daarom
binnen de *wondbehandeling* een sterke behoefte aan nieuwe therapievormen die
de effectiviteit van de bestaande behandeling kunnen versterken.
Aangenomen wordt dat de aanwezigheid van een biofilm welke in de wond door de
bacteriën gevormd wordt, mede een mogelijke oorzaak kan zijn, waarom de wonden
van bovengenoemde patiënten moeilijk te behandelen zijn en zo slecht genezen.
Een biofilm is een laag micro-organismen omgeven door zelfgeproduceerd slijm
vastgehecht aan een oppervlak. Deze slijmlaag wordt ook ECM (Extracellulaire
matrix) of Glycocalyx genoemd. ECM kan tot 90% van de biomassa van een biofilm
omvatten, de rest zijn bacteriën. Daar de ECM veel water bevat, is een met
biofilm bedekte ondergrond gelatineus en slipperig. Er zijn duidelijke
aanwijzingen dat de vorming van deze zogenaamde biofilm, mogelijk als doel
heeft om een beschermd en optimaal leefmilieu (nutriënten, pH etcetera) voor de
bacteriën te vormen.
Biofilms komen overal voor in de natuur. Tandplak is daar een voorbeeld van, en
veel onderzoek vindt plaats naar de klinische effecten van het verminderen van
biofilm in de tandverzorgingsindustrie. Ook chronische *natte* wonden zijn vaak
geïnfecteerd met bacteriën ingebed in een biofilm massa (Davis et al. 2008;
Bjarnsholt et al. 2008; Vyas & Wong, 2015). De bacteriën die in een biofilm
(substraat gebonden) leven kunnen totaal andere eigenschappen krijgen dan de
vrij levende micro-organismen (An & Parsek, 2007; Hall-Stoodley et al. 2004;
Karatan & Watnick, 2009).
In de geneeskunde kunnen biofilms moeilijk bestrijdbare besmettingen
veroorzaken; in katheters, maar ook in de luchtpijp van
mucoviscidose-patiënten. Bacteriën in biofilms zijn beter bestand tegen
toxische stoffen zoals antibiotica en detergenten (Stewart & Costerton, 2001).
Het is mogelijk dat dit veroorzaakt wordt doordat deze producten moeilijk
kunnen doordringen in deze slijmlaag.
Op basis van bovenstaande is het aannemelijk dat het effectief kunnen openen/
verwijderen van een biofilm ook in chronische wonden een positief effect kan
hebben op reguliere wond behandeling. Meerdere instellingen zijn dan ook
gericht op het ontwikkelen van innovaties om een methode / middel te vinden om
biofilms af te kunnen breken of te kunnen openen.
Een dergelijke innovatie dient zich nu aan in de vorm van SW 112. Het basis
principe van dit middel heeft zijn oorsprong in een product dat toegepast wordt
voor schoonmaak doeleinden van o.a. *hot tubs* en zwembaden, waarbij de
biofilm die aan de wanden van dit soort baden wordt gevormd, opengebroken of
doorlaatbaar wordt, waardoor de reguliere detergentia effectiever werken. En er
zijn verschillende voorbeelden (not reported case reports) en vermeldingen
gedaan van personen waarvan de open wonden sneller heelden, nadat ze in een
hot tube hadden gezeten welke bewerkt was met Aquafinesse®. Aquafinesse® is het
middel dat voor hot tub en zwembad behandeling wordt gebruikt en dat is een
vergelijkbare niet steriele variant van het product welke nu in deze klinische
trial getest wordt (SW112).
Uit recente initiële in-vitro studies blijkt dat SW 112 een unieke invloed
heeft op de biofilm. Het product blijkt de biofilm op een fysische manier te
openen en los te maken van het substraat waardoor bacteriën uit de beschermde
omgeving vrijkomen en het effect van antibiotica op deze bacteriën in de wond
verbeterd kan worden. De bovengenoemde in vitro biofilm studies zijn in triplo,
uitgevoerd bij de Universiteit van Antwerpen en lieten een duidelijke doses
response effect zien op biofilm ontwikkeling van met name de S. aureus. De
concentratie van 50%, 25% SW 112 lieten nog een volledige reductie in biofilm
ontwikkeling zien, terwijl de 10% oplossing ongeveer een 50% reductie in
biofilm vorming liet zien ( Zie bijlage 1).
Vervolgens zijn er in vitro studies uitgevoerd om te bepalen of het product SW
112 geen nadelig effect heeft op fibroblast ontwikkeling en groei. Aangezien
fibroblasten voor wond heling moeten zorgen, moeten deze cellen niet aangetast
worden bij klinische behandeling. Bij het bedrijf Toxys in Leiden is het
product getest in zowel de primaire als geimortaliseerde humane fibroblast
celkweken. De resultaten tonen aan dat bij 3 van de 4 celkweken, de *cell
viability* 100% blijft na 24 uur en 48 uur kweek bij concentraties tot aan 100%
SW 112. Alleen bij 1 kweek (geimortaliseerde long fibroblast) blijkt bij een
concentratie van 70% en hoger doses effect zichtbaar te zijn ten aanzien van
viability. Hieruit wordt geconcludeerd dat SW 112 bij de geselecteerde
concentratie (50%), een duidelijk effect heeft op het openen van de biofilm, en
dat het bij deze concentratie geen toxisch effect heeft op de celgroei van de
fibroblasten (bijlage 2). Om bovenstaande redenen heeft dit middel de potentie
een groot positief effect te hebben voor de behandeling van voetulcera.
Het product SW 112 is een medisch hulpmiddel en zal gaan voldoen aan de eisen
van de Medical Device Directive (MDD 93/42/EEC; 1993). De eigenschappen waarom
het product geclassificeerd zal worden als medisch hulpmiddel zijn: 1) het is
een wondspoelmiddel welke als primaire werking debridement in de wond
veroorzaakt. Een wondspoelmiddel welke al geregistreerd is als medisch
hulpmiddel is bijvoorbeeld Prontosan® van de firma BBraun; Prontosan als
wondspoelmiddel bevat wel antibacteriële middelen en doodt de bacteriën (klasse
III op basis van regel 13). Echter Prontosan heeft geen effect op het openen
van biofilm zoals SW 112 wel specifiek heeft. Beide producten hebben dan ook
naast de functie als wondspoelmiddel totaal verschillende mode of actions. 2)
Vanwege de unieke chemische samenstelling wordt het effect van openen van de
biofilm veroorzaakt door een *negatieve lading effect*. Het openen van de
biofilm wordt dan ook niet veroorzaakt via een farmacologische/metabole of
immunologische werkingsmechanisme maar via een fysische werking. De fysische
werking van het product SW 112, wordt veroorzaakt door de chemische
samenstelling, welke een sterk negatieve lading als belangrijkste eigenschap
heeft. Door de *anionic* werking op de ECM komt deze los te liggen van het
substraat. Bacteriën in de ECM hebben een positief geladen celwand (Mera and
Beveridge, 1993). Het product SW 112 leidt dus tot ladingverschillen waardoor
de loslating en het openen van de biofilm wordt veroorzaakt. Bovendien heeft
het product geen antibacteriële werking, aangezien het de bacteriën niet doodt,
het opent enkel de biofilm door de ladingverschillen, waardoor de bacteriën en
de beschermde slijmlaag los komen. Hierdoor kunnen de bacteriën gevoeliger zijn
voor reguliere (antibiotica) behandeling.
De classificatie van het product zal op basis van bovenstaande zijn: Klasse
IIB, volgens regel 4 van de MDD (artikel 9, Annex IX). Regel 4 geeft aan: *In
contact with injured skin (mechanical barrier- absorb exudates); and intended
for wounds which breach dermis and heal only by secondary intent = class IIB.
(Meddev 2.4/1. 2010)*,
Het wetenschappelijk onderzoek naar de meerwaarde van SW 112 bij de behandeling
van chronische voetulcera staat nog in haar kinderschoenen. Daarom is het doel
van het onderhavige onderzoek om meer inzicht te krijgen in de mogelijk
gunstige effecten van dit middel, in combinatie met de reguliere behandeling op
het herstel van chronisch geïnfecteerde voetwonden bij diabetes mellitus
patiënten. Het aantonen van een gunstige werking van SW 112 in combinatie met
de reguliere behandeling op (chronische) voetulcera, kan een vliegwieleffect
veroorzaken bij het bestrijden van bacteriën binnen de gezondheidszorg in het
algemeen.

Het wetenschappelijk onderzoek naar de meerwaarde van SW 112 op bacteriën/
biofilm bij de behandeling van chronische voetulcera staat nog in haar
kinderschoenen. Daarom is het doel van het onderhavige onderzoek om meer
inzicht te krijgen in de mogelijk gunstige effecten van dit middel, in
combinatie met de reguliere behandeling op het herstel van chronisch
geïnfecteerde voetwonden bij diabetes mellitus patiënten. Het aantonen van een
gunstige werking van SW 112 in combinatie met de reguliere behandeling op
(chronische) voetulcera, kan een vliegwieleffect veroorzaken bij het bestrijden
van bacteriën binnen de gezondheidszorg in het algemeen

Onderzoeksdesign: pilot randomised controlled trial
Omdat de effecten van SW 112 op bacteriën/biofilm in chronische voetulcera
onbekend zijn, is er in deze studie gekozen voor een pilot randomised
controlled trial.

In figuur 1 wordt het onderzoek schematisch weergegeven.

Reguliere behandeling (Controle behandeling A):
De reguliere behandeling bestaat één of een combinatie van de volgende
behandel-componenten: 1. Off loading; 2. Oedeembestrijding (TED/TEK/ACT
zwachtelen); 3. Revascularisatie (open/endo); 4. Infectie bestrijding
(debridement/antibiotica); 5. Lokale wondzorg (debridement / kerlix / etc.).
Daarnaast wordt één keer per dag een steriel gaasje gedept en doordrenkt in
steriel fysiologisch zout en vervolgens 10 minuten op de wond gehouden.

Experimentele behandeling (Experimentele behandeling B):
De experimentele behandeling bestaat uit één of een combinatie van bovenstaande
behandelcomponenten. In plaats van steriel fysiologisch zout wordt één keer per
dag een steriel gaasje gedept en doordrenkt in steriel SW 112 en vervolgens 10
minuten op de wond gehouden.

Beide behandelingen worden gedurende 14 dagen aangeboden. Patiënten komen één
keer per week op de wondpoli in Isala (de eerste en de tweede controle
behandelingen (na 7 en 14 dagen). Tijdens dit bezoek worden schraapsels en
wondfoto*s gemaakt en wordt de classificatie van de wond volgens de Texas
classificatie bepaald. Ten slotte beantwoordt de patiënt een vraag over de
ervaren pijn gedurende de behandeling (VAS). Een wondverpleegkundige zal, net
als gebruikelijk, de overige dagen de patiënten thuis behandeling (zogenaamde
2e lijns wondzorg).

Welke behandelingen wordt onderzocht? Reguliere behandeling (Controle behandeling A): De reguliere behandeling bestaat één of een combinatie van de volgende behandel-componenten: 1. Off loading; 2. Oedeembestrijding (TED/TEK/ACT zwachtelen); 3. Revascularisatie (open/endo); 4. Infectie bestrijding (debridement/antibiotica); 5. Lokale wondzorg (debridement / kerlix / etc.). Daarnaast wordt één keer per dag een steriel gaasje gedept en doordrenkt in steriel fysiologisch zout en vervolgens 10 minuten op de wond gehouden. Experimentele behandeling (Experimentele behandeling B): De experimentele behandeling bestaat uit één of een combinatie van bovenstaande behandelcomponenten. In plaats van steriel fysiologisch zout wordt één keer per dag een steriel gaasje gedept en doordrenkt in steriel SW 112 en vervolgens 10 minuten op de wond gehouden. Beide behandelingen worden gedurende 14 dagen aangeboden. Patiënten komen één keer per week op de wondpoli in Isala (de eerste en de tweede controle behandelingen (na 7 en 14 dagen). Tijdens dit bezoek worden schraapsels en wondfoto>s gemaakt en wordt de classificatie van de wond volgens de Texas classificatie bepaald. Ten slotte beantwoordt de patiënt een vraag over de ervaren pijn gedurende de behandeling (VAS). Een wondverpleegkundige zal, net als gebruikelijk, de overige dagen de patiënten thuis behandeling (zogenaamde 2e lijns wondzorg).

belasting:
Laag: enkel 10 min extra behandeling op de reguliere wond verzorging process.


Risico:
Verweking door te nat maken van de wond waardoor extra infectie risico kan
ontstaan. Zie ook risico analyse SW 112 versie 1.0: getekend: 06-juli-2015