Een geranomiseerde, dubbel-blinde, placebo-gecontrolleerde studie om de farmacodynamiek, veiligheid/tolereerbaarheid en effictiviteit van omiganan in patienten met milde tot matige atopische dermatitis te beoordelen

Atopische dermatitis (AD) is een huidziekte die chronisch jeuk en onstekingen
veroorzaakt, het komt vaak voor bij kinderen, maar ook bij volwassenen.
Klinische kenmerken van AD zijn droge huid, erytheem, afscheiding, korstvorming
en lichenificatie. Jeuk is een belangrijk criterium voor de diagnose van AD en
is het voornaamste symptoom dat veel last verzorgd aan patiënten en hun
families.

Op dit moment zijn er twee voornaamste modellen die de pathogenese van AD
beschrijven. De meest gebruikte model beschrijft AD als gevolg van de
verminderde epidermale barrièrefunctie als gevolg van intrinsieke structurele
en functionele afwijkingen in de huid. In dit model evolueert de ziekte van
buiten naar binnen, met een abnormale epidermale barrière als het primaire
defect. De tweede en meer traditionele model beschrijft AD voornamelijk als een
immuunfunctie stoornis in welke Langerhans cellen, T-cellen en immuun effector
cellen een ontstekingsreactie met milieufactoren moduleren.

Kolonisatie van S. aureus is gevonden in 90% van de chronische AD patiënten
tegenover 5% in gezonde individuen. Biofilm vorming door AD-geassocieerde
staphylokokken speelt bijna zeker een belangrijke rol in de occlusie van zweet
leidingen. Dit leidt tot ontsteking en jeuk en kan dus een rol spelen in de
verergering van AD. Endogene antimicrobiële peptiden zijn essentiële elementen
van de aangeboren immuniteit van de huid. In gezonde huid, worden deze peptiden
zoals cathelicidins geïnduceerd na de kolonisatie van bepaalde bacteriën of
andere externe stimuli. Echter, in Atopische huid veroorzaakt de aanwezigheid
van Th2 cytokines dat regulatie van cathelicidins wordt gehinderd. Dit
resulteert in lagere niveaus van antimicrobiële peptides, een mogelijke
oorzaak voor Staphylococcus kolonisatie en superinfectie.

LL-37 en indolicidin zijn antimicrobiële peptiden die deel uitmaken van de
familie cathelicidin. Omiganan is een synthetische indolicidin analoog met
antimicrobiële en immunomodulerende activiteit. Onlangs is gebleken dat
verbeterde LL-37 expressie de barrière functie in de huid verbetert. Het
verstoort de cytoplasmatische wand van micro-organismen, wat resulteert in
depolarisatie en cel dood. Omiganan heeft aangetoond effectief te zijn tegen
een grote verscheidenheid van bacteriën en schimmels, onder andere S. aureus.
Immunomodulerende effecten van omiganan werden vastgesteld in een muismodel met
TPA-geïnduceerde oor oedeem. Tot op heden, is omiganan in verschillende
klinische studies onderzocht, waaronder patiënten met acne of rosacea, hier is
anti-inflammatoire activiteit van omiganan vastgesteld.

Wegens de antimicrobiële eigenschappen, verbetering van de huidbarrière en
immunomodulerende activiteit van LL-37, veronderstellen wij dat omiganan een
mogelijke nieuwe behandeling is voor AD. Deze studie is bedoeld om de
farmacodynamiek van omiganan te bestuderen als een potentiële behandeling voor
AD. Bovendien, worden eerste metingen van effectiviteit gemeten doormiddel van
klinische resultaten (o.a. verbetering in jeuk (VASitch) score en vermindering
van de huid laesies) en het meten van biomarkers.

Primaire doelstelling

- Om het farmacodynamische effect te meten van topische aangebracht omiganan op
een eczeem laesie in AD patiënten.

Secundaire doelstellingen

- De veiligheid en verdraagbaarhed van omiganan beoordelen in AD patiënten.

- De effectiviteit van omiganan evalueren in vergelijking met een placebo in AD
patiënten.

Een gerandomizeerde, dubbelblinde, vehicle gecontroleerde studie opzet om de
pharamcodynamiek, veiligheid/tolerabiliteit, and effectiviteit te evalueren in
vrijwilligers met milde tot matige (constitutioneel eczeem).

Vrijwilligers zullen gedurende vier (4) weken zelf dagenlijks gel aanbrengen. De gel bestaat uit ofwel 2.5% omiganan*5HCL gel, 1% omiganan*5HCL gel of alleen het vehicle. Gedurende de studie periode en twee weken inloop periode, zullen vrijwilligers ook tweemaal daags verzachtende zalf smeren op eczeem laesies die niet mee doen met de studie. Wanneer nodig eenmaal daags triamcinolone (TCA) 0.1%. Gedurende de inloop periode blijft de studie laesie onbehandeld.

Alle risico's verbonden aan het topisch toedienen van CLS001 in mensen is
geconstateerd in meer dan 2500 subjects, en in totaal veertien klinische
proeven waarin omiganan is toegediend in formuleringen variërend van 0,5% tot
3% in een waterige gel en van 1% tot 5% in een alcoholische oplossing. Voor
verschillende indicaties en aanduidingen waaronder de behandeling van de
inflammatoire laesies van rosacea, behandeling van acne en behandeling van S.
aureus in nasale luchtwegen.

Omiganan lijkt veilig te zijn en is goed te verdagen wanneer topisch
aangebracht op (hele of geschaafde) huid, intranasaal, of rondom canulles op
perifere en centrale locaties. Bovendien, is omiganan niet gevonden in het
plasma van subjects, na topische toediening op normale of geschaafde huid, op
nasale mucosa of op perifere katheter sites. Het risico van toediening op een
kleiner laesie gebied kan minimaal worden beschouwd. Potentiële gunstige
effecten op atopische dermatitis laesies moet worden onderzocht in deze studie.
Door het volgens van het protocol, zorgvuldige observatie en medisch beheer
zullen alle bijbehorende risico's in deze studie worden geminimaliseerd.