Venlafaxine voor de preventie van oxaliplatin -geinduceerde perifere neuropathie. Een gerandomiseerd klinisch onderzoek

Oxaliplatin is een derde generatie platina-gebaseerd cytostaticum dat toegepast
wordt bij de behandeling van colorectaal kanker. Het werkingsmechanisme niet
geheel opgehelderd maar het is de hypothese dat oxaliplatin DNA schade
veroorzaakt waardoor apoptose in gang wordt gezet. Vergeleken met andere
platina-analogen heeft oxaliplatin minder nefrotoxiciteit, minder
hematologische toxiciteit en minder gastro-intestinale bijwerkingen. Perifere
neuropathie is een bijwerking die zeer veel wordt gezien bij de
platina-analogen. De oxaliplatin-geinduceerde perifere neuropathie (OIPN) heeft
zijn unieke spectrum en is geassocieerd met dosis-limiterende toxiciteit. OIPN
is een pijnlijke aandoening die gekarakteriseerd wordt door pijn als gevolg van
disfunctie van of schade aan het zenuwstelsel op perifeer niveau. Gevolg is een
complex geheel met vele symptomen die variëren in aantal en intensiteit in de
tijd. Belangrijke onderdelen van neuropathie zijn aanhoudende zenuwpijn en
overgevoeligheid. Neuropathische pijn kan zeer invaliderend, ernstig en
hardnekkig zijn, waardoor angst en lijden voor individuen.
Sensibiliteitsstoornissen, zoals gedeeltelijk of geheel verlies van gevoel,
worden ook vaak waargenomen. Daarnaast zijn er significante psychologische en
sociale gevolgen in verband met chronische neuropatische pijn, die bijdragen
tot een vermindering van de kwaliteit van leven.
In OIPN worden twee verschillende soorten neuropathie vaak waargenomen: de
acute en chronische vorm. Acute neuropathie komt voor bij ongeveer 60% van de
patiënten en manifesteert zich vooral als intolerantie voor kou, paresthesie en
dysesthesie in de extremiteiten en periorale regio en een onaangenaam gevoel in
de keel. Deze bijwerkingen treden meestal op binnen enkele uren na het infuus
tot op 1-2 dagen na de eerste behandeling. Acute neuropathie is over het
algemeen omkeerbaar en verdwijnt binnen 7-14 dagen. Het mechanisme achter acute
neuropathie is onduidelijk, maar experimentele data suggereren dat het wordt
veroorzaakt door oxaliplatin die de axonale natrium kanaal functie vermindert
door beschadiging van microtubuli.
De chronische vorm van neuropathie duurt langer en wordt geassocieerd met
cumulatieve doseringen en een significante vermindering van de kwaliteit van
leven. Het wordt gekenmerkt door distale dysesthesie en paresthesie die
toenemen in intensiteit en duur van de cumulatieve dosis. Veel patiënten
ervaren effecten nog steeds na 12 maanden na beëindiging van de chemotherapie.
Het mechanisme dat het meest waarschijnlijk wordt geacht voor chronische
neuropathie is ophoping van oxaliplatine in de dorsale wortel ganglia en
vervolgens progressief verlies van functie. OIPN symptomen kunnen zo ernstig
zijn, dat chemotherapie regimes moeten worden aangepast door uitstel van
behandeling, dosisreducties of vroegtijdig stoppen, waardoor de behandeling
minder effectief kan zijn.
De behandeling van neuropathie is niet eenvoudig. Patiënten met neuropathische
pijn reageren niet altijd op standaard analgetica zoals niet-steroïdale
anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) en opiaten. De geneesmiddelen die
het best bestudeerd en langst gebruikt zijn voor de behandeling van
neuropathische pijn zijn antidepressiva en anticonvulsiva. Verscheidene
middelen zijn onderzocht en getest voor de preventie en behandeling van
neuropathie gevolg van chemotherapie, met wisselend succes. Intraveneuze
infusies met calcium en magnesium zijn uitgebreid gebruikt voor het voorkomen
van OIPN na eerder gesuggereerde gunstige effecten, maar uit de meest recente
studies is gebleken dat het effect van de elektrolyt combinatie niet kan worden
aangetoond en mogelijk zelfs negatieve gevolgen heeft voor kankertherapie
resultaat.
De werkingsmechanismen van antidepressiva voor de behandeling van
neuropathische pijn blijven onzeker. Analgesie treedt vaak bij lagere dosering
in en sneller (meestal binnen een paar dagen) dan het begin het antidepressieve
effect. Bovendien is er geen correlatie tussen het effect van antidepressiva op
de stemming en pijn. Twee belangrijke groepen antidepressiva worden algemeen
gebruikt. De oudere tricyclische antidepressiva (TCA) zoals amitriptyline en
imipramine, en een nieuwe groep van selectieve serotonine heropnameremmers
(SSRI). De klinische indruk is dat TCA het meest effectief zijn bij de
behandeling van neuropathische pijn. Er is geen bewijs dat antidepressiva een
preventieve werking hebben bij het voorkomen van de ontwikkeling van
neuropathische pijn. ASCO richtlijnen beschrijven een literatuuronderzoek naar
mogelijke preventieve en therapeutische maatregelen voor
chemotherapie-geïnduceerde perifere neuropathie. Twee middelen zijn daarin
beschreven die een mogelijke gunstig effect hebben: duloxetine en venlafaxine.
Het gebruik van duloxetine, een selectieve serotonine en noradrenaline reuptake
inhibitor, is gebaseerd op een prospectief gerandomiseerd klinisch onderzoek.
In deze studie, daalde de neuropathie pijn score van 1,06 op een 11-puntsschaal
bij proe.
Venlafaxine is een antidepressivum, een serotonine en, in hogere doseringen,
een norepinefrine heropnameremmer (SNRI); het heeft therapeutisch effect bij de
behandeling van chronische en neuropathische pijn, vooral bij patiënten met
diabetes mellitus. Er wordt gesuggereerd dat venlafaxine neuronale
natriumkanalen blokkeert en hierdoor zou het nadelige effecten van
neurotoxische middelen zoals oxaliplatin voorkomen. Het snelle begin van de
werking van de SNRI is een voordeel met betrekking tot de overweging dat
verlaging van de dosis oxaliplatine kan worden voorkomen door directe controle
van neuropathische symptomen.
Twee case reports beschrijven de succesvolle behandeling van patiënten met
ernstige invaliderende OIPN met venlafaxine. Een prospectief onderzoek met
venlafaxine was veelbelovend. Het gaf volledige verlichting van neuropathie in
31,3% van de patiënten (n = 54) versus 5,3% in de placebogroep (P = 0,03).
Venlafaxine werd over het algemeen goed verdragen, zoals blijkt uit de relatief
lage incidentie van bijwerkingen. Misselijkheid, duizeligheid, vermoeidheid,
slaperigheid en slapeloosheid waren de meest gerapporteerde bijwerkingen, en
zij waren primair van graad 1 en 2. Deze resultaten zijn veelbelovend, maar
vanwege de kleine steekproef van de studie en de methodologische beperkingen
ervan wordt het gebruik van venlafaxine niet aanbevolen voor routinematig
gebruik in de kliniek, en de auteurs suggereren dat aanvullend onderzoek nodig
is om ondersteunende gegevens te verstrekken.
Retrospectief onderzoek in het Maasstad Ziekenhuis liet zien dat bij 92% van de
patiënten behandeld met ten minste drie cycli van oxaliplatin, enige vorm van
OIPN plaatsvond. Dit percentage is vergelijkbaar met de bevindingen in de
literatuur. Dosisverlaging is momenteel de strategie om de symptomen te
verlichten. Bij patiënten met een graad 3 of hoger, is het stoppen van
oxaliplatin nodig, waardoor de kans op succes van de chemotherapie wordt
bebelemmerd. Sommige patiënten worden gezien door een neuroloog.
Elektromyogrammen (EMG) worden soms uitgevoerd bij deze patiënten de mate van
perifere zenuwbeschadiging onderzocht. Voor patiënten met aanhoudende klachten,
ofwel anti-epileptica (bijvoorbeeld carbamazepine, pregabaline, gabapentine) of
antidepressiva (TCA, venlafaxine) worden voorgeschreven. De keuze voor een
specifiek geneesmiddel wordt op basis van de voorkeur van de arts.

Gegeven de grote hoeveelheid patienten met OIPN en de mogelijke gunstige
effecten van venlafaxine is dit onderzoek ontworpen. Het is een gerandomiseerd,
placebo-gecontroleerd onderzoek om het effect aan te tonen van velafaxine bij
patienten die worden behandeld met oxaliplatin chemotherapie.

Dubbel-blind placebo gecontroleerd fase III onderzoek. Het onderzoek vindt
plaats in het Maasstad Ziekenhuis te Rotterdam, het Ikazia Ziekenhuis te
Rotterdam, Spijkenisse Medisch Centrum en het Van Weel Bethesda Ziekenhuis in
Dirksland. Patients die oxaliplatin krijgen als onderdeel van hun adjuvante of
palliatieve XELOX kuur (iv oxaliplatin 130 mg/m2 elke 3 weken gecombineerd met
capecitabine 1000 mg/m2 twee maal daags gedurende 2 weken) krijgen gedurende
hun gehele kuur (nominaal 6 cycli) venlafaxine of placebo in een dosering van 1
week 37,5 mg gevolgd door 75 mg per dag, na kuur 3 op te hogen op basis van
effect naar 225 mg. De inclusie zal ongeveer 2 jaar in beslag nemen.

Patient worden gerandomiseerd verdeeld over twee groepen: 1) Venlafaxine hydrochloride capsules (XR) 37,5 mg eenmaal daags in week 1 van cyclus 1 gevolgd door tweemaal daags vanaf week 2. Ophogen tot 225 mg is mogelijk, naar inzicht van de oncoloog, na cyclus 3 als OIPN Grade >=2 optreedt. De doseringen zijn gebaseerd op de doseringen in neuropathische pijn bij diabetici.

Retrospectief onderzoek in het Maasstad Ziekenhuis laat zien dat 92% van de
patienten die behandeld wordt met oxaliplatin, enige vorm van OIPN heeft. Dit
percentage wordt ook beschreven in de literatuur. Gegeven de grote hoeveelheid
patienten met OIPN en de mogelijke preventieve en therapeutische effecten van
venlafaxine is dit onderzoek ontworpen. Het gebruik van venlafaxine voor
neuropathie is gebaseerd op enkele kleine klinische onderzoeken. Dit onderzoek
zal bijdragen aan de kennis op dit gebied. Gezien de milde bijwerkingen van
venlafaxine en het feit dat dit middel al meerdere jaren op grote schaal wordt
toegepast voor andere indicaties wordt geacht dat de balans belasting en risico
versus mogelijk gunstige resultaten positief uitvalt.