Veiligheid, verdraagbaarheid en sedatieve eigenschappen van een enkele dosis intranasaal toegediende dexmedetomidine als premedicatie bij oudere proefpersonen

Dexmedetomidine is een sedativum met anxiolytische en sederende eigenschappen.
Het wordt succesvol toegepast als peroperatief anxiolyticum bij kinderen. Ook
bij volwassenen zijn er aanwijzingen dat het betere eigenschappen heeft dan
benzodiazepines. Het hemodynamische bijwerkingen profiel is echter voor
personen ouder dan 65 jaar en personen die beta-blockerende medicatie gebruiken
niet beschreven, evenmin als de pharmacokinetiek. Het intranasaal toedienen
van dexmedetomidine blijkt uit de literatuur eenvoudig, betrouwbaar en
comfortabel.

Deze studie beoogt de veiligheid, verdraagbaarheid en de sederende
eigenschappen van een enkele dosis intranasaal toegediende dexmedetomidine bij
proefpersonen ouder dan 65 jaar te beschrijven waarbij onderscheid gemaakt zal
worden tussen proefpersonen die wel of geen beta-blockerende medicatie
gebruiken.

Patienten ouder dan 65 jaar worden ingedeeld in één van beide onderzoeksarmen.
Eén arm voor proefpersonen die beta-blockerende medicatie gebruiken en één arm
voor patienten die dat neit gebruiken. Patienten krijgen geen sederende
premedicatie volgens het standaard protocol. Zij worden echter 2 uur eerder dan
normaal naar de Holding van het operatiecomplex gebracht. Hier krijgen zij een
infuus ( zols gebruikelijk voor elke operatie) en worden ECG, bloeddruk en
zuurstofsaturatie van het bloed gemeten (zoals gebruikelijk voor elke narcose).
Vervolgens krijgt de proefpersoon een enkele dosis dexmedetomidine met een
spray in de neus. De dosering is afhankelijk van het cohort waarin de
proefpersoon zich bevindt. Er wordt gewerkt met 4 dosi-cohorten in elke arm:
0,5microgram/kg, 1,0 microgram/kg, 1,5 microgram/kg en 2,0 microgram/kg. In elk
cohort worden 6 proefpersonen geincludeerd. Vijf van hen krijgen de betreffende
dosis dexmedetomdine, 1 krijgt een fysiologisch zout oplossing als placebo. Het
onderzoek wordt dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd opgezet met
behulp van de UMCG-ziekenhuisapotheek. Tijdens de hierop volgende 90 minuten
worden ECG, bloeddruk, zuurstofsaturatie en sedatieniveau gemeten per 5
minuten. Een anesthesioloog en sedatiepraktijkspecialist zijn te allen tijd
aanwezig bij de proefpersoon. Na de 90 minuten kan de proefpersoon op dezelfde
locatie wachten tot het tijd is naar de operatiekamer verplaatst te worden om
daar de normale behandeling te krijgen. Na de operatie is de dexmedetomidine
uitgewerkt en worden geen bijzonderheden verwacht.

Na elke proefpersoon wordt geevalueerd of verder gaan veilig wordt geacht en na
voltooiing van 6 proefpersonen binnen elk cohort wordt geevalueerd of
dosis-escalatie nar het volgende cohort veilig wordt geacht. criteria om niet
door te gaan zijn:
* Bradycardie (hartslag <40 bpm gedurende meer dan een minuut; met tekenen van
inadequate perfusie *(hypotensie, duizeligheid, syncope)
* Hypotensie (Systolisch, diastolisch or mean arterial bloodpressure >30% onder
de baseline) gedurende meer dan 5 minuten
* QTcF change from baseline >100 msec or total QTcF of >500 msec;
* [SpO2] <90% welke niet verbeterd door lichte verbale of tactiele stimuli
* Enigserious adverse events (SAEs) welke door de PI als gerelateerd aan de
toediening van dexmedetomidine wordt geacht;
* Enig klinisch significant Adverse Event dat volgensde sponsor of de PI een
veiligheidsrisico is;
* Aanhoudende MOAA/S score van *1 gedurende *5 opeenvolgende minuten.

Optreden van een van deze criteria in * 2 patient die betablockerende medicatie
gebruiken betekent het niet verder escaleren van de cohorten met patienten die
beta-blockerende medicatie gebruiken. Indien het slechts bij 1 proefpersoon in
deze arm optreed zal de beslissing mo te escaleren worden gemaakt aan de hand
van de ernst, de noodzaak tot interventie en de mogelijke oorzaak van het
ontstaan. Het zelfde geldt voor de arm met preofpersonen die geen
betablockerende medicatie gebruiken.

Wanneer enige van de bovenstaande criteria optreden bij *3 van 5 met
dexmedetomidine behandelde proefpersonen dan is daarmee de maximaal
tolereerbare dosis bereikt en zullen geen patienten meer worden geincludeerd.

Proefpersonen doen éénmalig mee aan het onderzoek. Het onderzoek vindt plaats
op dezelfde locatie als de operatie. Geen verdere bezoeken aan het ziekenhuis
zijn noodzakelijk. De proefpersonen krijgen geen sederende premedicatie volgens
het vigerende protocol premedicatie voor volwassenen. Zij worden 2 uur eerder
naar het operatiecomplex gebracht. Op de Holding van het operatiecomplex worden
de gebruikelijke metingen gedaan. Na de toediening van een eenmalige dosis
dexmedetomidine ( of placebo) wordt van de proefpersonen alleen verwacht dat
zij in hun bed blijven liggen, niet zelf een gesprek beginnen of zich actief
wakker houden en zo mogelijk reageren op vragen van de onderzoeker.6
bleodmonsters van elk 6 ml worden tijdens de studieperiode afgenomen uit de
standaard preoperatief ingebracht intraveneuse canule. Het tijdsinterval tussen
de toediening van dexmedetomidine en de start van de geplande narcose is
minimaal 2 uur. Hierdoor zijn de te verwachten effecten van dexmedetomidine
minimaal en de anesthesioloog die de narcose geeft kan hier gemakkelijk
rekening mee houden door een eventuele dosisreductie. De aanwezigheid van een
anesthesioloog tijdens de onderzoeksperiode en de monitoring tijdens de
onderzoeksmethode is boven de standaard voor bewaking van patienten die
procedurele sedatie en/of analgesie moeten ondergaan in het verwachte te
bereiken sedatie niveau (anxiolyse tot lichte sedatie). De geplande
kaakchirurgische behandeling vindt altijd plaats. Proefpersonen hoeven na de
operatie niet langer in het ziekenhuis te blijven en proefpersonen hoeven niet
terug te komen.