Validatie hepatotoxiciteit-predictor-algoritme bij thiopurinegebruik; Een prospectief observationeel onderzoek

De immunosuppressieve thiopurines, azathioprine (AZA) en 6-mercaptopurine
(6-MP), worden toegepast bij de behandeling van matig-ernstige inflammatoire
darmziekten (IBD) voor inductie-remissie therapie of als onderhoudsbehandeling
om opvlamming te voorkomen bij corticosteroïd-refractaire of
corticosteroid-afhankelijke patiënten [1-4]. IBD kan worden onderverdeeld in de
ziekte van Crohn (CD), Colitis Ulcerosa (UC) en indeterminate colitis (IBD-UC).
Circa 25% van de patiënten die start met thiopurinebehandeling stopt met de
therapie binnen 3 maanden ten gevolge van bijwerkingen [5]. De meest
voorkomende bijwerkingen zijn hepatotoxiciteit (10-17%) [6-9],
gastro-intestinale klachten (20-50%) [5,10] en leukopenie (2-5%) [11].
Thiopurines worden via een complex mechanisme omgezet in verschillende
metabolieten, waarvan de meest klinisch relevante de 6-thioguanine nucleotiden
(6-TGN) en 6-methylmercaptopurine ribonucleotides (6-MMPR) zijn. Het enzym
thiopurine S-methyltransferase (TPMT) speelt hierbij een belangrijke rol. Een
hoge activiteit van TPMT kan leiden tot een hoge concentratie hepatotoxische
6-MMPR. Dientengevolge kan een hoge activiteit van TPMT tevens leiden tot
lagere concentraties van de actieve 6-TGN, en daarmee een verminderde
immunosuppressieve werking. Steady-state concentraties van 6-MMPR hoger dan
5700 pmol/ 8x108 RBC zijn geassocieerd met een verhoogde kans op
hepatotoxiciteit [12-16].
Hepatotoxiciteit gaat vaak gepaard met klachten als malaise en moeheid.[5]
Aanpassen van de dosering en het toepassen van co-medicatie als mesalazines of
allopurinol zijn mogelijkheden voor het bestrijden van hepatotoxiciteit. Echter
wordt er vaak gestopt met de thiopurinebehandeling.
Voor patienten die stoppen met thiopurine behandeling zijn alternatieve
medicamenteuze therapieën gelimiteerd beschikbaar. Vandaar dat vroegtijdige
opsporing van patiënten met een verhoogd risico op bijwerkingen belangrijk is
om de thiopurinebehandeling te
optimaliseren.

In een studie van Wong et al. zijn voorspellende factoren vastgesteld voor het
ontwikkelen van hepatotoxiciteit bij IBD patiënten die starten met
thiopurinebehandeling. De determinanten die het sterkst worden geassocieerd met
hepatotoxiciteit zijn een verhoogd BMI en een hogere leeftijd. Daarnaast zijn
ook associaties gevonden met het geslacht van de patiënt (meer risico voor het
mannelijke geslacht) en een verhoogde 6-MMPR spiegel 1 week na start (T1).
Met behulp van multivariate regressie is een algoritme opgesteld dat het risico
op het ontwikkelen van hepatotoxiciteit bij thiopurinebehandeling voorspelt.[9]
In dit algoritme zijn de factoren geslacht, BMI, leeftijd en T1 spiegel van
6-MMPR opgenomen. Het doel van deze studie is het valideren van dit
algoritme.

1. Derijks LJJ, LPL. Gilissen, Hooymans PM, Hommes DW; Review article:
thiopurines in inflammatory bowel disease; Aliment Pharmacol Ther 2006 24, 715-
729
2. Richtlijn Diagnostiek en Behandeling van Inflammatoire Darmziekten bij
Volwassenen, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, 2008.
3. Dignass et al. Second European evidence-based Consensus on the diagnosis and
management of ulcerative colitis: Current management, Journal of Crohn's and
Colitis (2012) 10, December 2012, Pages 965-990.
4. Dignass et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis
and management of Crohn's disease: Current management. Journal of Crohn's and
Colitis (2010) 4, 28-62
5. Jharap B et al, Thiopurine therapy in inflammatory bowel disease patients:
analyses of two 8-yearintercept cohorts. Inflamm Bowel Dis 2010;16:1541-9.
6. Bastida G, Nos P, Aguas M, Beltrán B, Rubín A, Dasí F, Ponce J. Incidence,
risk factors and clinical course of thiopurine*induced liver injury in patients
with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:775*82.
7. Gisbert JP, Gonzalez*Lama Y, Mate J. Thiopurine*induced liver injury in
patients with inflammatory bowel disease: a systematic review. Am J
Gastroenterol 2007;102:1518*27.
8. Bermejo F, López*Sanromán A, Algaba A, Van*Domselaar M, Gisbert JP, García*
Garzón S, Garrido E, Piqueras B, De La Poza G, Guerra I. Mercaptopurine rescue
after azathioprine*induced liver injury in inflammatory bowel disease. Aliment
Pharmacol Ther 2010;31:120*4.
9. Wong D.R., Thiopurines in Inflammatoory Bowel Diseases; New perspectives to
optimise safety and efficacy, Chapter 7: Thiopurine-induced hepatotoxicity, 2015
10. Chaparro M, et al. Safety of thiopurine therapy in inflammatory bowel
disease: long term follow up study of 3931 patients. Inflamm Bowel Dis
2013;19:1404
11. Gisbert JP, Gomollon F. Thiopurine*induced myelotoxicity in patients with
inflammatory bowel disease: a review. Am J Gastroenterol 2008;103:1783*800.
12. Dubinsky MC, Lamothe S, Yang HY, Targan SR, Sinnett D, Théorêt Y, Seidman
EG. Pharmacogenomics and metabolite measurement for 6*mercaptopurine therapy in
inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2000;118:705*13.
13. Dubinsky MC, Yang H, Hassard PV, Seidman EG, Kam LY, Abreu MT, Targan SR,
Vasiliauskas EA. 6*MP metabolite profiles provide a biochemical explanation for
6*MP resistance in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology
2002;122:904
14. Derijks LJJ et al. Pharmacokinetics of 6-mercaptopurine in patients with
inflammatory bowel disease; implications for therapy. Ther Drug Monit
2004;26(3):311-8.
15. Cuffari C, Theoret Y, Latour S, Seidman G. 6*Mercaptopurine metabolism in
Crohn's disease: correlation with efficacy and toxicity. Gut 1996;39:401*6.
16. Goldenberg BA, Rawsthorne P, Bernstein CN. The utility of 6*thioguanine
metabolite levels in managing patients with inflammatory bowel disease. Am J
Gastroenterol 2004;99:1744*8.

De primaire doelstelling van het onderzoek is het valideren van een
hepatotoxiciteit-predictor-algoritme bij IBD patiënten die starten met
azathioprine of mercaptopurine behandeling. Dit algoritme bevat de
determinanten BMI, leeftijd, geslacht en T1 spiegel van 6-MMPR.
Dit algoritme is opgesteld met behulp van retrospectieve data uit het onderzoek
van Wong et al. Voor de validatie worden prospectieve data verzameld.

* Wong D.R., Thiopurines in Inflammatoory Bowel Diseases; New perspectives to
optimise safety and efficacy, Chapter 7: Thiopurine-induced hepatotoxicity,
2015

Dit prospectieve observationele onderzoek is gericht op het valideren van het
algoritme dat voorspelt hoe groot de kans is dat bij een patiënt die start met
azathioprine of mercaptopurine hepatotoxiciteit optreedt.
Het onderzoek zal worden uitgevoerd in samenwerking met de
Maag-Darm-Lever-artsen en Maag-Darm-Lever -verpleegkundigen van het Zuyderland
Medisch Centrum en andere deelnemende centra.

De belasting voor de proefpersonen is minimaal; zij worden behandeld conform de
geldende nationale richtlijnen. Op week 1 worden er 2 extra buizen à 7 ml bloed
afgenomen bij de al geplande venapunctie voor het bepalen van de 6-TGN en
6-MMPR metabolieten.

De patiënten hoeven zelf geen verplichtingen aan te gaan en worden niet
blootgesteld aan extra risico*s. Terugkoppeling en registratie van bijwerkingen
vindt standaard plaats bij deze patiëntengroep, waardoor geen extra
inspanningen van de patiënt nodig zijn.