Pilot studie: Is het gelijktijdig toedienen van lidocaine gedurende oxaliplatin infusie in staat om pijn als gevolg van oxaliplatin geïnduceerde acute neuropahie te voorkomen

In Nederland wordt er jaarlijks bij zo'n12.700 mensen colorectaal
adenocarcinoma vastgesteld. Per jaar overlijden ruim 5.000 mensen aan deze
ziekte. Na prostaatkanker en longkanker is dikke darm kanker de meest
voorkomende soort kanker bij mannen. Bij vrouwen komt, na borstkanker, dikke
darm kanker op de tweede plaats.
Ruim 50% van deze patiënten (ruim 50%) zal na een operatie aanvullend behandeld
worden met chemotherapie om de kans op genezing zo groot mogelijk te maken.
Desondanks zal een belangrijk deel van de patiënten geconfronteerd worden met
uitzaaiingen en in deze situatie eveneens met chemotherapie behandeld worden om
de levensduur te verlengen.
Oxaliplatin is een chemotherapeuticum wat bij vele tumoren van het
maag-darmkanaal wordt toegediend. Tot 90% van deze patiënten ontwikkelt een
acute neuropathie (i.e. natrium kanaalopathie) als gevolg van oxaliplatin. In
de acute fase (tijdens toediening van oxaliplatin) ervaren patiënten heftig
pijnlijke tintellingen in keel, gelaat, handen en voeten. In een belangrijk
deel, 25-30%, van de patiënten ontstaat een chronische polyneuropathy (i.e
sensore neuropathie ontwikkelt met continue pijnlijke handen en voeten, welke
leiden tot discomfort bij wandelen, vasthouden van koude voorwerpen en
vermindering van de fijne motoriek).
Door deze neuropathische pijnklachten/symptomen is er een substantiële
vermindering van kwaliteit van leven. Het ontstaan van deze klachten lijkt
afhankelijk te zijn van enerzijds de totale toegediende dosering oxaliplatin,
anderzijds spelen ook patiënt gebonden (immunologische en genetische ) factoren
een rol.
Medisch gezien is het ontstaan van polyneuropathie (en de klachten die dit
geeft voor de patiënt) reden om de dosering oxaliplatin te verminderen of zelfs
geheel te stoppen. In het kader van een aanvullende behandeling betekent dit
een kleinere kans op genezing; in de situatie van uitgezaaide ziekte een
kortere overleving, omdat er, zonder oxaliplatin, minder behandelmogelijkheden
zijn.
Ondanks uitgebreid onderzoek is er nog geen effectieve behandeling voor
oxaliplatin geïnduceerde polyneuropathie; de gebruikelijke pijnstillers
(paracetamol, NSAIDS, morfine) hebben nauwelijks effect op de klachten. Er
zijn geen behandelmogelijkheden bekend om deze klachten te voorkomen.
Lidocaine is een middel wat pijnstillend werkt en als locale verdoving in
gebruik is. Uit onderzoek is gebleken dat intraveneus lidocaine, effectief is
bij sommige vormen van perioperatieve en chronische neuropathische pijn. Dit
effect is mogelijk te wijten aan een direct effect van lidocaïne op zenuwvezels
en / of modulatie van het immuunsysteem. Het pathofysiologische mechanisme van
oxaliplatin geïnduceerde neuropathie zijn gedeeltelijk gemedieerd via natrium
en kalium kanalen en via inflammatoire mechanismen, die door lidocaïne worden
geïnhibeerd.
We nemen aan dat intraveneus lidocaine gelijktijdig toegediend met oxaliplatin
pijn als gevolg van acute en chronische vervolgens oxaliplatin geïnduceerde
neuropathie verminderd. Daarnaast zullen we de acute ontstekingsreactie op
oxaliplatin onderzoeken en veronderstellen dat lidocaïne dit zal moduleren.
Intraveneuze lidocaine toediening tijdens behandeling met oxaliplatin lijkt een
zeer interessante, veilige en goedkope therapeutische optie voor de behandeling
van acute en opvolgende chronische chemotherapeutische geïnduceerde
neuropathie, die bovendien leidt tot een verbeterde oncologische behandeling.
Het optimaliseren van de kwaliteit van leven van kankerpatiënten is van het
grootste belang.
Bovendien verschillende andere chemotherapeutica (paclitaxel, vinca alkaloïden,
bortezomib, cisplatine) zijn bekend voor de ontwikkeling van neuropathie. De
inzichten die deze (pilot) studie zal onthullen, kan van bijzonder belang voor
andere patiëntengroepen zijn.

Primaire doel
Beoordelen van het analgetisch effect van lage dosis intraveneus lidocaïne in
vergelijking met placebo na de eerste toediening van oxaliplatin gemeten
middels een numerieke beoordelingsschaal (NRS 0-10).

Secundaire doelstellingen
1. Beoordelen van verschil in pijnscores tijdens en na alle cycli van
oxaliplatin tussen placebo en lage dosis intraveneus lidocaïne
2. Verminderd een lage dosis lidocaïne intraveneus toegediend tijdens
oxaliplatin infusie de systemische ontstekingsreactie gemeten door plasma
cytokine levels van interleukine (IL) -6, IL-8, IL-10, IL-1β, TNF-α en ICAM-1?
3. Beoordelen of lidocaïne toegediend tijdens oxaliplatin infusie invloed heeft
op QST-metingen (druk algometrie en ijswater test).
4. Beoordelen of lidocaïne de chronische neuropathische veranderingen als
gevolg van oxaliplatin beïnvloedt, gemeten middels de klinische totale
neuropathie score (TNS), neurofysiologische geleidings studies, en middels een
NCI-CTC en EORTC QLQ-CIPN20 vragenlijst.
5. Cumulatieve oxaliplatin dosering.
6. Cumulatieve analgetica gebruik.
7. Andere secundaire uitkomstmaten zijn: de kwaliteit van leven gemeten middels
de EORTC QLQ-C30 en de patiënt gerapporteerde uitkomstvariabelen voor
sensorische functie.

Op basis van een overzicht van de literatuur, welke tijdens de IMMPACT - II
consensus bijeenkomst is besproken en na discussies onder de deelnemers; wordt
een 11-punts (dwz 0-10) NRS als maat voor de pijnintensiteit aanbevolen als een
kern uitkomstmaat in studies betreffende pijn behandelingen.

Daarnaast, zijn de ernst en gevolgen van de OIPN een andere uitkomstmaat. Dit
zal worden gemeten door de klinische totale neuropathie score, kwantitatieve
sensorische testen (druk algometry), NCI-CTC en EORTC QLQ-CIPN20 vragenlijst,
en neurofysiologische studies (huid rimpel testen, zenuwgeleiding studies,
oppervlakte EMG en naald EMG indien nodig) die gewoonlijk worden gebruikt in
andere studies. Huid rimpel test is een betrouwbare en efficiënte techniekom
kleine vezels neuropathie detecteren. Het combineren van verschillende metingen
voor het opsporen van neuropathie en indeling van de ernst van de
chemotherapie-geïnduceerde neuropathie wordt geadviseerd in de literatuur.

Dit is een single centrum dubbel blind gerandomiseerde, placebo gecontroleerde
studie

Groep I krijgt een bolus van 1,5 mg / kg lidocaïne intraveneus 30 minuten vóór toediening van oxaliplatin, gevolgd door 1,5 mg / kg / h continue infusie gedurende 3 uur. Groep II ontvangt een zoutoplossing in een zelfde volume. Patiënten krijgen elk oxaliplatin infuus dezelfde studie medicatie.

Patiënten zullen bij aanvang, elk uur tijdens de toediening van oxaliplatin en
gedurende 5 dagen (dagboekje) na elk oxaliplatin infusie NRS scores worden
gevraagd (handen/voeten, last bij slikken koude voedingstoffen, last bij
vastpakken koude voorwerpen, keelklachten en spierkrampen). Tijdens de
toediening van oxaliplatin en tot 5 dagen erna zullen patiënten sensore
veranderingen als gevolg van oxaliplatin registreren.
Tijdens toediening van de studie medicatie zullen respiratoire en
hemodynamische parameters worden gecontroleerd, en mogelijke bijwerkingen van
lidocaïne zorgen zal worden vastgelegd.
Voor toediening van de lidocaine zal een extra intraveneus infuus worden
geplaatst.
Na de eerste oxaliplatin toediening zal een extra vena punctie (of als mogelijk
uit infuus) worden verricht om cytokine levels te bepalen en voor RNA
biobanking.
De NCI-CTC en de EORTC QLQ-CIPN20 vragenlijst zal bij aanvang, voor elke kuur
en bij 3 maanden follow up worden afgenomen (15min)
Bij aanvang, voor de vierde en achtste infusie van oxaliplatin en bij 3 maanden
follow up zal een klinische totale neuropathie score, kwantitatieve sensorische
testen worden uitgevoerd, (+/- 30 min)
Bij aanvang en bij 3 maanden follow up zal een EORTC QLQ-C30 worden gevraagd
(+/-10min)
Neurofysiologische studies zullen worden uitgevoerd op baseline, direct na de
eerste infusie van oxaliplatin (een kortdurende, enkel surface-EMG), na de
vierde en acht cyclus van oxaliplatin en bij 3 maanden follow up (+/-1uur).

Totale tijd investering van de deelnemers zal ongeveer 12 uur zijn en duur
waarin patiënten vervolgd worden 9 maanden.