Gerandomiseerde, dubbel-blinde, cross-over, vergelijkende farmacokinetiek studie met Deulevodopa (TEV-50939) en Levodopa, beide toegediend met cardidopa, in gezonde vrijwilligers

Tijdens deze studie wordt het onderzoeksmiddel deulevodopa (TEV-50939; voorheen
SD-1077) in combinatie met carbidopa (welke is geregistreerd als Lodosyn®)
vergeleken met het referentie middel levodopa.

Deulevodopa is een nieuw onderzoeksmiddel dat mogelijk gebruikt kan gaan worden
bij de behandeling van de ziekte van Parkinson. De ziekte van Parkinson is een
progressieve aandoening van het zenuwstelsel waarbij bewegen wordt be*nvloedt.
De ziekte wordt gekenmerkt door beven, stijfheid, trage bewegingen, moeite met
lopen en onvaste tred. De symptomen van de ziekte worden veroorzaakt door een
tekort aan dopamine in een specifiek deel van de hersenen (substantia nigra).
Toediening van levodopa, een stof die wordt omgezet in dopamine, vermindert de
symptomen van de ziekte van Parkinson. Wanneer levodopa via de mond wordt
toegediend, wordt een groot deel snel omgezet naar dopamine alvorens het de
hersenen heeft bereikt. Slechts een kleine hoeveelheid zal onveranderd de
hersenen bereiken en een therapeutisch effect teweeg brengen. Als gevolg
hiervan zijn hoge doses levodopa nodig om een therapeutisch effect te bereiken.
Deze hoge doses gaan vaak samen met misselijkheid en andere bijwerkingen. Een
aantal van deze bijwerkingen wordt veroorzaakt doordat dopamine buiten de
hersenen wordt gevormd. Carbidopa is een middel dat de omzetting van levodopa
naar dopamine buiten de hersenen remt. Wanneer levodopa samen met carbidopa
wordt toegediend, zal er minder dopamine worden gevormd buiten de hersenen, en
zal meer levodopa de hersenen bereiken. Als gevolg hiervan neemt het aantal
bijwerkingen af. Deulevodopa is een nieuw onderzoeksmiddel dat lijkt op
levodopa. Het doel van de ontwikkeling van deulevodopa is om een voorloper van
dopamine te verkrijgen welke beter werkt dan levodopa en die samen met een
bepaalde hoeveelheid carbidopa kan worden gegeven. Dit is de eerste keer dat
deulevodopa aan mensen wordt toegediend. Levodopa en carbidopa zijn geen nieuwe
middelen, en zijn reeds geregistreerd in verschillende hoeveelheden en
toedieningsvormen voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. Ondanks dat
er momenteel behandelingen beschikbaar zijn voor de ziekte van Parkinson, is er
een grote behoefte aan effectievere behandelmethoden, die over een langere
periode werken en die minder bijwerkingen hebben.

De combinatie deulevodopa met carbidopa is een combinatie die in ontwikkeling
is voor de behandeling van patiënten met de ziekte van Parkinson.

De effecten van toediening van de combinatie deulevodopa en carbidopa zijn nog
niet eerder bij mensen onderzocht. Er zijn nog geen klinische
onderzoeksresultaten beschikbaar met betrekking tot de bijwerkingen van deze
combinatie. Deulevodopa lijkt op levodopa en is net als levodopa een voorloper
van dopamine. Ook in dierstudies gedraagt de combinatie deulevodopa met
carbidopa zich net zoals de combinatie levodopa en carbidopa.

Tijdens dit onderzoek zal worden onderzocht:

• hoeveel van het onderzoeksmiddel in het bloed komt nadat het middel eenmalig
is toegediend, en hoe lang het lichaam er over doet om het onderzoeksmiddel uit
te scheiden (dit wordt farmacokinetiek genoemd).
• of een eenmalige toediening van het onderzoeksmiddel belangrijke bijwerkingen
heeft (dit wordt verdraagbaarheid genoemd)

Het onderzoek zal worden uitgevoerd in 16 gezonde mannelijke en vrouwelijke
vrijwilligers. Deze groep bestaat uit 2 subgroepen. De eerste subgroep bestaat
uit 2 vrijwilligers. Hiervan krijgt 1 vrijwilliger een combinatie van carbidopa
en deulevodopa en 1 vrijwilliger een combinatie van carbidopa en levodopa.
Gedurende ten minste 24 uur na dosering wordt de veiligheid en verdraagbaarheid
van carbidopa en deulevodopa of carbidopa en levodopa nauwkeurig in de gaten
gehouden. Alleen als de veiligheid en verdraagbaarheid zijn bevestigd, worden
de overige 14 vrijwilligers gedoseerd.

Voor het onderzoek ondergaat de vrijwilliger een voorkeuring waarbij er een
aantal medische onderzoeken bij de vrijwilliger worden uitgevoerd.
Gelijksoortige onderzoeken worden uitgevoerd tijdens de nakeuring na het
onderzoek. De voorkeuring zal binnen 28 dagen voorafgaand aan het begin van het
onderzoek plaatsvinden.

Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 2 periodes waarin de vrijwilliger
gedurende 3 dagen (2 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in Zuidlaren
zult verblijven. Dag 1 is de dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend.
Er zit minimaal 7 dagen tussen Dag 2 van Periode 1 en Dag 1 van Periode 2.

De vrijwilliger wordt om 14:00 uur op de middag van Dag -1 in het klinisch
onderzoekscentrum verwacht. Dit is de dag voorafgaand aan de dag van de
toediening van het onderzoeksmiddel. Bij binnenkomst mag de vrijwilliger ten
minste 4 uur niets gegeten en gedronken hebben (behalve water).

De vrijwilliger verlaat het klinisch onderzoekscentrum op Dag 2 nadat u alle
procedures hebt ondergaan.

De nakeuring vindt plaats 7 dagen na het einde van uw deelname aan het
onderzoek. De afspraak voor de nakeuring wordt gemaakt tijdens het onderzoek.

Deelname aan het gehele onderzoek, van de voorkeuring tot de nakeuring,
bedraagt maximaal 55 dagen.

Tijdens het onderzoek krijgt de vrijwilliger het onderzoeksmiddel na een nacht nuchter zijn (vasten; minimaal 10 uur niets eten of drinken) toegediend. In Periode 1, krijgt de vrijwilliger een enkelvoudige dosis van 37.5 mg carbidopa toegediend als anderhalve LODOSYN® tablet samen met ongeveer 200 milliliter (kraan)water. Na 30 minuten krijgt de vrijwilliger 150 mg deulevodopa of 150 levodopa als 250 milliliter drankje. Indien de vrijwilliger in Periode 1 een combinatie van carbidopa en levodopa toegediend heeft gekregen, dan krijgt de vrijwilliger in Periode 2 een combinatie van carbidopa en deulevodopa. Indien de vrijwilliger in Periode 1 een combinatie van carbidopa en deulevodopa toegediend heeft gekregen, dan krijgt de vrijwilliger in Periode 2 een combinatie van carbidopa en levodopa. Na toediening van het onderzoeksmiddel als drankje (deulevodopa en levodopa), zal het flesje worden nagespoeld met 200 milliliter water, dat de vrijwilliger ook dient op te drinken.

De bijwerkingen van deulevodopa in combinatie met carbidopa zijn naar
verwachting vergelijkbaar met die van levodopa en carbidopa.

De bijwerkingen van levodopa in combinatie met carbidopa zijn goed onderzocht
aan de hand van geneesmiddelen die momenteel worden gebruikt bij de behandeling
van patiënten met de ziekte van Parkinson (bijvoorbeeld Sinemet® en Lodosyn®).

Alle potentiële geneesmiddelen veroorzaken bijwerkingen; de mate waarin dit
gebeurt verschilt. Ook de combinatie carbidopa en levodopa kunnen mogelijke
bijwerkingen veroorzaken, maar niet iedereen ervaart deze bijwerkingen.

In voorgaande studies in gezonde vrijwilligers die eenmalig levodopa en
carbidopa kregen toegediend met een dosis die hoger is dan die in deze studie
(tot 50 milligram carbidopa en tot 250 milligram levodopa) waren milde tot
matige hoofdpijn en misselijkheid de meestvoorkomende bijwerkingen. Bij de in
dit onderzoek te gebruiken dosering(en) worden geen ernstige bijwerkingen
verwacht.

De volgende bijwerkingen zijn waargenomen wanneer carbidopa in combinatie met
levodopa werden toegediend, met name in studies bij patiënten met de ziekte van
Parkinson:

• allergische reacties, de symptomen hierbij kunnen zijn galbulten (netelroos),
jeuk, uitslag, opgezwollen gelaat, lippen, tong of keel. Dit kan het ademen en
slikken belemmeren.
• pijn op de borst
• onregelmatige hartwerking en/of hartkloppingen
• duizeligheid bij snel opstaan
• bloeding in de darmen welke in feces kan worden waargenomen of donker
gekleurde feces (bloeding in het maagdarmkanaal)
• aandoeningen van het bloed, symptomen hierbij kunnen zijn: een bleke huid,
vermoeidheid, keelpijn of het ontstaan van blauwe plekken en het langer bloeden
na een verwonding
• stijve spieren, hoge koorts
• mentale veranderingen inclusief waanbeelden, hallucinaties en depressie (met
of zonder zelfmoordgedachten)
• stuiptrekkingen

De meest voorkomende bijwerkingen zijn:

• onwillekeurige spiersamentrekkingen of spasmen
• misselijkheid

Andere bijwerkingen zijn:
• flauwvallen, anorexia, hoge bloeddruk
• ontsteking van aderen, gevoel van onwel zijn (overgeven), diarree,
verkleuring van de urine, zweet of speeksel
• aan/uit fenomeen, wat karakteristiek is voor mensen met al langere tijd de
ziekte van Parkinson
• duizeligheid, slaperigheid (inclusief slaperigheid overdag of het plotseling
in slaap vallen), tintelend en prikkelend gevoel
• abnormale dromen, verwardheid, zich prikkelbaar voelen, meer behoefte aan
seks, kortademigheid, haaruitval
• een sterke behoefte aan gokken
• afwijkende leverfunctie testen

Bijwerkingen die zijn waargenomen bij geneesmiddelen die levodopa bevatten zijn:

Centraal zenuwstelsel:
• verlies van controle over dagelijkse willekeurige bewegingen
• doof gevoel, toename van bevingen van de hand, spiersamentrekkingen, kramp in
de spieren, onregelmatige bewegingen van kaakspieren waarbij het openen van de
mond wordt bemoeilijkt
• moeite met slapen, angstig of high gevoel, vallen en afwijkingen in het lopen
• hoofdpijn

Ogen:
• dichtvallende oogleden, verwijde pupillen
• veranderingen in zicht, onregelmatige bewegingen van het oog

Spijsvertering:
• opgeblazen gevoel, droge mong, bittere smaak in de mond
• opgezwollen speekselklieren, moeite met slikken, tandenknarsen
• de hik, buikpijn, verstopping, winderigheid
• branderig gevoel van de tong

Sexueel:
• langdurige abnormale erectie van de penis

Urinewegen:
• moeite met plassen of incontinentie (moeite met het ophouden van de plas)

Huid:
• veranderingen in pigmentvlekken of moedervlekken (melanomen), inclusief
ge*rriteerde of onrustige moedervlekken

Algemeen:
• gewichtstoename of afname, zwelling van de ledematen
• blozen, opvliegers, toename in transpireren
• ongewone moeheid of slapte, vermoeidheid
• heesheid, zich niet lekker voelen
• zich energiek voelen, afwijkend ademhalingspatroon

Deulevodopa is reeds onderzocht in dieren. In diermodellen was de
verdraagbaarheid van deulevodopa vergelijkbaar met die van levodopa. In het
algemeen werden bijwerkingen alleen waargenomen bij hoeveelheden die enkele
malen hoger waren dan die ooit toegediend zouden worden aan mensen. Deze
bijwerkingen waren vooral kortademigheid, stijfheid en stuiptrekkingen.

Carbidopa behoort tot de groep van geneesmiddelen die vallen onder de
*aromatische aminozuur decarboxylase remmers*. Deze helpen levodopa beter zijn
werk te kunnen doen door de snelheid waarmee levodopa wordt afgebroken buiten
de hersenen te remmen. Daarmee wordt de kans op misselijkheid en overgeven
verminderd.

Procedures: pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie