Onderzoek naar de farmacokinetiek van HPV16 vaccinatie in gezonde vrijwilligers met behulp van optische beeldvorming

Nu we de cellulaire en moleculaire details van het immuunsysteem beter
begrijpen, is er grote vooruitgang geboekt in de immunotherapie van kanker. Een
reeds gevestigd voorbeeld is immunotherapie met monoklonale antilichamen, die
ontwikkeld is voor in meerdere kankertherapieën. Hoewel succesvol voor de
behandeling van premaligne laesies, is de huidige vaccinatie aanpak onvoldoende
voor uitroeiing van vastgestelde tumoren. Wij streven ernaar om verbeterde
peptide-vaccin strategieën te gebruiken, betere adjuvantia, formuleringen en
doseringsschema's te ontwikkelen die zeer agressief uitgezaaide kanker uit
kunnen roeien. Aangezien de in vivo distributie van peptide vaccin-antigenen
grotendeels onbekend is, stellen wij voor om de peptiden geconjugeerd met het
near-infrared imaging kleurstof 1 (NIRD1) te volgen. Met deze aanpak tonen onze
recente diergegevens grote verschillen aan in duur en lokalisatie van peptide
antigen blootstelling. Deze farmacokinetiek is afhankelijk van de dosering en
formulering en zal waarschijnlijk de kinetiek en omvang bepalen van
daaropvolgende peptide-specifieke T cel responsen en therapeutische
werkzaamheid. Aangezien voorspellende waarden van diermodellen te beperkt zijn
voor het ontwerpen van optimale peptidevaccins die humane T cel response in
vivo efficiënt stimuleren produceerden we een klinische near-infrared gelabelde
kwaliteit HPV16 peptide (HPV-NIRD1). Deze gelabelde peptide kan worden gebruikt
als instrument om het effect van doseringsschema's en formuleringen op de
farmacokinetiek en T-cel kinetiek van HPV16 peptide vaccinatie in klinische
studies te onderzoeken. In deze eerste klinische studie, willen we de
veiligheid van de HPV-vaccinatie NIRD1 bij gezonde volwassen vrijwilligers, en
de haalbaarheid van het verkrijgen van farmacokinetische gegevens door optische
beeldvorming bestuderen.

Om de veiligheid, verdraagbaarheid en de farmacokinetiek van een enkelvoudige
subcutane toediening van HPV-NIRD1 te beoordelen.

Dit is een open-label, enkelvoudige oplopende dosisstudie bij gezonde
vrijwilligers. Twee oplopende dosis niveaus van HPV-NIRD1 (80 ug en 400 ug) zal
worden onderzocht in twee cohorten van 3 personen.
Na de eerste dosis, zal een dose-escalatie bijeenkomst plaatsvinden waarin alle
(veiligheids) data verzameld in 24 uur zullen worden bekeken. Escalatie naar de
volgende dosis zal pas plaatsvinden als uit dit onderzoek geen aanwijzing voor
een veiligheidsprobleem blijkt.

De totale duur van het onderzoek voor elke persoon is 49 dagen als volgt
verdeeld:
* Screening: Tot 21 dagen vóór de dosering;
* Behandeling en studie assessments: dag 0-28
In Clinic periode: Dagen 0-1 (enkele subcutane toediening van HPV-NIRD1 op
dag 0)
* Follow-up bezoek: 2,3,7 en 28 dagen na toediening.

Personen zullen worden toegelaten tot de studie-eenheid op dag 0 en zullen
ongeveer 24 uur na toediening van het studiemiddel weer vertrekken.

HPV-NIRD1 bevat HPV-16 E6 peptide 71-95 geconjugeerd aan Near-Infrared Dye 1 en is geproduceerd in de Interdivisional GMP Facility LUMC (IGFL) van de afdeling Klinische Farmacie en Toxicologie, LUMC. Voor technische details wordt verwezen naar de IMPD die dit protocol vergezelt. Studiemedicatie HPV-NIRD1 wordt toegediend aan de proefpersonen als een enkele subcutane injectie op dag 0 van het onderzoek. Twee sterktes van HPV-NIRD1 worden toegediend: 80ug, wat overeenkomt met 60 ug van HPV peptide en 20 ug NIRD1 label en 400ug wat overeenkomt met 300 ug HPV peptide en 100 ug NIRD1 label. ICG is geregistreerd voor diagnostisch onderzoek van het hart, bloedsomloop, de microcirculatie, leverfunctie en perfusie van de choroidea. ICG is een 775 Da di-gesulfoneerde klein molecuul. Het heeft een spectrale absorptiepiek bij 800 nm en een spectrale emissie piek bij 810 nm. ICG kan worden gebruikt als lymfatische tracer. Een oplossing van 1 ml die hetzij 20 ug of 100 ug ICG worden toegediend als een enkele subcutane injectie aan de proefpersonen op dag 0 van het onderzoek.

Lasten: De lasten voor de deelnemers bestaan uit een eenmalige investering van
1 volledige dag en 5 bezoeken van 1 uur, mogelijke bijwerkingen en het naleven
van stricte leefregels.

Risico's: De risico's van deelname voor de proefpersonen in het onderzoek zijn:
lokale reacties op de injectieplaats en overgevoeligheidsreacties. Door de
afwezigheid van hulpstoffen en op basis van de lage en plaatselijke dosis van
het onderzoeksmiddel worden de risico zeer beperkt geacht. Er zijn toch
voorzorgsmaatregelen genomen (toediening door gekwalificeerd personeel onder
toezicht en de beschikbaarheid van medische behandeling om
overgevoeligheidsreacties te behandelen) en deze effecten zijn over het
algemeen goed beheersbaar.

Voordelen: Er zijn geen directe voordelen voor mensen die deelnemen aan dit
proces, maar de deelnemers helpen anderen door bij te dragen aan de
basiskennisvoor het ontwerpen van toekomstige studies naar het verbeteren van
therapeutische HPV-vaccinatie bij patiënten met kanker.