Het primaire doel van het onderzoek is om het effect van multiple dose daclatasvir (60mg 1dd) op de farmacokinetische parameters (AUC, Cmax, Cmin, Clr) van multiple dose metformine (1000mg 2dd) te bestuderen. Dit wordt gedaan door een intra-…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Glucosemetabolismestoornissen (incl. diabetes mellitus)
- Virale infectieziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Bestuderen van het effect van multiple dose daclatasvir (60mg 1dd) op de
farmacokinetische parameters (AUC, Cmax, Cmin, Clr) van multiple dose
metformine (1000mg 2dd). Dit wordt gedaan door een intra-individuele
vergelijking in gezonde proefpersonen. Eindpunten zijn de ratios van het
geometrische gemiddelde van de AUC, Cmax, Cmin van metformine wanneer het wordt
gegeven met en zonder daclatasvir.
Secundaire uitkomstmaten
Bestuderen van het effect van multiple dose daclatasvir (60mg 1dd) op de
farmacodynamiek van multiple dose metformine (1000mg 2dd). Dit wordt gedaan
door een intra-individuele vergelijking van een orale glucose tolerantie test
in gezonde proefpersonen. Verder worden de bijwerkingen en de veiligheid van
het gelijktijdig toedienen van metformine en daclatasvir bestudeerd in de
gezonde vrijwilligers. Tot slot, wordt onderzoek wat de invloed van metformine
1000mg 2dd is op de farmacokinetische parameters van daclatasvir multiple dose
(60mg 1dd). Eindpunten zijn het geometrische gemiddelde van de AUC, Cmax, Cmin
van daclatasvir welke worden vergelijken met historische controles.
De eindpunten van de orale glucose tolerantie test zijn de concentraties van
insuline, glucose en lactaat. Eindpunten van de orale glucose tolerantie test
worden vergelijken wanneer metformine is toegediend met en zonder daclatasvir.
Ten tweede wordt de ex-vivo inflammatoire response van monocyten voor en na de
behandeling met multiple dose metformine onderzocht (eindpunt is het verschil
in activiteit) en wordt OCT-2 polymorfisme bepaald om mogelijke verschillende
in de farmacokinetiek van metformine te beschrijven.
Achtergrond van het onderzoek
Ongeveer 160 miljoen personen zijn wereldwijd geïnfecteerd met een chronische
hepatitis C (HCV) infectie. Hiervan leven ongeveer 17,5 personen in Europa. De
prevalentie in Nederland wordt geschat op 0,30%. Dit zijn 38.800 HCV
geïnfecteerde personen. HCV wordt overgebracht door bloed-bloed contact, zoals
intraveneus drugs gebruik en medische procedures (bijvoorbeeld bloedtransfusie,
operatie). HCV wordt op dit moment behandeld met nieuwe geneesmiddelen welke de
direct-acting antivirals (DAA) worden genoemd. Hieronder vallen daclatasvir
(DAC), simeprevir (SIM) en sofosbuvir (SOF).
HCV is geassocieerd met insuline resistentie, wat zich kan ontwikkelen tot
diabetes mellitus (DM). De prevalentie van insuline resistentie in de HCV
geïnfecteerde groep patiënten varieert van 30% tot 70%. Een aantal onderzoeken
hebben aangetoond dat insuline resistentie een negatieve invloed hebben op het
bereiken van sustained virologic response (SVR), wat een maat is voor
ondetecteerbare HCV viral load, 12 weken na het einde van de behandeling.
Aangezien een HCV infectie geassocieerd is met insuline resistentie is het
waarschijnlijk dat deze groep patiënten mogelijk ook wordt behandeld met
metformine. Daarom willen we de interactie tussen HCV medicatie en metformine
onderzoeken. Metformine wordt niet gemetaboliseerd in de lever, maar
interacties met metformine vinden plaats op transporter niveau. Transporters
betrokken bij de verdeling van metformine in het lichaam zijn: plasma membrane
monamine transporter (PMAT), Organic Cation Transporters (OCT)-1, OCT-2, OCT-3,
and multidrug and toxin extrusion 1 (MATE1) and MATE2-K.
Metformine is een substraat voor OCT-2 en OCT-1. Daclatasvir is een remmer van
OCT-1 en in vivo een inhibitor van OCT-2. OCT-2 is voornamelijk aanwezig op het
basolaterale membraam van de renale tubules. Dit zorgt voor de opname van
metfomine uit de circulatie en metformine wordt door de tubulaire cellen naar
de urine getransporteerd. Wanneer OCT-2 wordt geremd door daclatasvir, kunnen
er mogelijk hogere metformine concentraties ontstaan, wat kan zorgen voor een
hypoglycemie.
Een onderzoek waarbij de interactie tussen dolutegravir (een OCT-2 remmer) en
metformine werd onderzocht, liet verhoogde concentraties metformine zien is
wanneer tegelijk werd toegediend met dolutegravir. De AUC van metformine steeg
van 6.83 hr*µg/mL tot 12.2 hr*µg/mL en de Cmax steeg van 0.932 tot 1.55 µg/ml
in het eerste cohort (Geometric least square (GLS) mean ratio: 1.79 en 1.66
respectievelijk). In een tweede cohort waar dezelfde interactie is bestudeerd
steeg de AUC van metformine van 6.49 hr*µg/mL tot 15.9 hr*µg/mL en de Cmax van
0.846 µg/ml tot 1.878 µg/ml (GLS mean ratio: 2.45 and 2.11 respectievelijk).
OCT-1 bevindt zich door het hele lichaam en heeft invloed op de
famramacokinetiek van metformine. OCT-1 is voornamelijk werkzaam als
transporter op het basalaterale membraam van de hepatocyt. Door remming van
OCT-1 zal metformine niet de hepatocyt in gaan, maar in de bloedbaan blijven.
Hierdoor stijgt mogelijk de plasma concentratie van metformine, wanneer het
tegelijk wordt toegediend met daclatasvir (remmer van OCT-1 en 2). Opgemerkt
moet worden dat metformine voornamelijk werkzaam is in de hepatocyt en remming
van OCT-1 remt dus mogelijk de concentratie van metformine in de hepatocyt.
Verder zijn verschillende OCT-2 polymorfisme geïdentificeerd Verschillende
polymorfisme hebben verschillende invloed op de renale excretie van metformine.
Op dit moment wordt er in de Summary of Product Characteristics (SmPC) van
daclatasvir niets beschreven over deze mogelijke interactie en is deze
interactie niet onderzocht. Vandaar dat deze combinatie van geneesmiddelen niet
kan worden aangeraden. Dit onderzoek heeft als doel om de klinische relevantie
van de mogelijke interactie tussen dacltasvir en metformine te besturen.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van het onderzoek is om het effect van multiple dose
daclatasvir (60mg 1dd) op de farmacokinetische parameters (AUC, Cmax, Cmin,
Clr) van multiple dose metformine (1000mg 2dd) te bestuderen. Dit wordt gedaan
door een intra-individuele vergelijking te maken in gezonde vrijwilligers.
Secondaire doelstellingen van het onderzoek zijn om het effect van multiple
dose daclatasvir (60mg 1dd) op de farmacodynamiek van multiple dose metformine
(1000mg 2dd) te bestuderen. Dit wordt gedaan door een intra-individuele
vergelijk in gezonde vrijwilligers met behulp van een orale glucose tolerantie
test. Daar komt bij dat de veiligheid en bijwerkingen van het gelijktijdig
toedienen van multiple dose metformine en multiple dose daclatasvir wordt
onderzocht in gezonde vrijwilligers. Tot slot, wordt de steady state
farmacokinetiiek van daclatasvir (60mg 1dd) onderzocht wanneer daclatasvir
gelijktijdig wordt toegediend met metformine. Deze bevindingen zullen worden
vergelijken met historische controles.
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label, 2 periodes, gerandominiseerd, cross-over, single
center-, fase 1, multiple dose onderzoek in 20 gezonde vrijwilligers.
20 vrijwilligers worden gerandominiseerd in 2 groepen van 10 proef personen en
behandeld zoals hieronder beschreven. Groep 1 wordt behandeld met volgende AB
en groep 2 met BA.
Behandeling A:
500mg metformine 2dd (dag 1-2). Deze dosering wordt verhoogd tot 1000mg
metformin 2dd (dag 3-8).
Dag 8: 2 uur durende orale glucose tolerantie test + farmacokinetische
bloedafnamen voor de bepaling van metformine, glucose, insuline en lactaat.
Dag 9-21: wash-out
Behandeling B:
500mg metformine 2dd (dag 22-23). Deze dosering wordt verhoogd tot 1000mg
metformin 2dd (dag 24-29). Hier komt een dosering van 1dd 60mg daclatasvir bij
( dag 22-29).
Dag 29: 2 uur durende orale glucose tolerantie test + farmacokinetische
bloedafnames voor de bepaling van metformine, daclatasvir, glucose, insuline en
lactaat.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Zie onderzoeks opzet: Behandeling A: 500mg metformine 2dd (dag 1-2). Deze dosering wordt verhoogd tot 1000mg metformin 2dd (dag 3-8). Dag 8: 2 uur durende orale glucose tolerantie test + farmacokinetische bloedafnames voor de bepaling van metformine, glucose, insuline en lactaat. Dag 9-21: wash-out Behandeling B: 500mg metformine 2dd (dag 22-23). Deze dosering wordt verhoogd tot 1000mg metformin 2dd (dag 24-29). Hier komt een dosering van 1dd 60mg daclatasvir bij ( dag 22-29). Dag 29: 2 uur durende orale glucose tolerantie test + farmacokinetische bloedafnames voor de bepaling van metformine, daclatasvir, glucose, insuline en lactaat.
Inschatting van belasting en risico
Dit onderzoek wordt uitgevoerd in gezonde vrijwilligers. De deelnemers hebben
zelf geen profijt aan deelname aan de studie. De deelnemers zijn tussen de 18
en 55 jaar oud, wat representatief is voor de groep patineten met een HCV
infectie. Wij vinden het niet ethisch om deze studie uit te voeren in HCV
geïnfecteerde patiënten, aangezien de interactie onbekend is en we niet weten
of we een optimale HCV behandeling geven.
Aan de andere kant kan het onethisch zijn om het onderzoek uit te voeren in
gezonde vrijwilligers, aangezien bijwerkingen kunnen worden uitgesloten.
Echter, zoals eerder beschreven, zijn daclatasvir en metformine geregistreerde
producten en worden ze goed verdragen door zowel patiënten als gezonde
vrijwilligers.
Deelnemers komen naar het onderzoekscentrum voor een screeningsbezoek, 2 PK
dagen + OGTT en 10 korte bezoeken (2 uur). Deze korte bezoeken zijn ingepland
om bijwerkingen en veiligheid te monitoren. Tevens wordt er bloed afgenomen
voor dalspiegels van metformine/daclatasvir. Het onderzoek duurt maximaal 23
dagen, waarvan de gezonde vrijwilligers 16 dagen onderzoeksmedicatie innemen.
De OGTT in dit onderzoek wordt uitgevoerd zoals in de dagelijkse klinische
praktijk. Hiervoor worden de richtlijnen van het Radboudumc gebruikt. De OGTT
is een standaard procedure die veilig wordt geschouwd. Risico is geassocieerd
bij de bloedafname. Dit wordt in dit onderzoek geminimaliseerd door het gebruik
van een Venflon. Gedurende het vasten worden de deelnemers goed gemonitord op
het ontstaan van een hypoglycemie.
Publiek
Geert Grooteplein-Zuid 10
Nijmegen 6525 GA
NL
Wetenschappelijk
Geert Grooteplein-Zuid 10
Nijmegen 6525 GA
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Proefpersoon is minimal 18 laar en maximal 55 jaar tijdens screening.
2. Proefpersoon rookt niet meer dan 10 sigaretten, 2 sigaren of 2 pijpen per dag gedurende tenminste 3 maanden voor de start van het onderzoek.
3. Proefpersonen hebben een BMI-waarde van 18-35 kg/m2.
4. Proefpersoon is bereid en in staat om de Toestemmingsverklaring te ondertekenen voorafgaand aan de medische keuring
5. Proefpersoon heeft een goede gezondheid passend bij de leeftijd zoals vastgesteld aan de hand van de
anamnese, lichamelijk ondezoek, ECG, ondezoek van klinisch chemische en hematologische parameters, urineondezoek binnen 4 weken voor start van het ondezoek. De resultaten van het ondezoek buiten de referentiewaarden dan kan de proefpersonen alleen geincludeerd worden indien de ondezoeker de afwijkende waarden als niet klinisch relevant acht. Deze af,rueging wordt gedocumenteerd.
6. De proefpersoon heeft een normale bloeddruk en polsfrequentie, volgens de beoordeling van de ondezoeker
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Creatinineklaring onder 60mL/min.
2. Gedocumenteerde voorgeschiedenis van gevoeligheid/allergie voor geneesmiddelen of hulpstoffen.
3. Positieve HIV test
4. Positieve hepatitis B of C test
5. Borstvoeding of zwangerschap (bevestigd met een hCG test dat maximaal 4 weken voorafgaand aan dag 1 van het ondezoek is uitgevoerd). Vrouwen die nog zwanger kunnen worden en geen adequate anticonceptie gebruiken
6. Geneesmiddelengebruik binnen 2 weken voor start van het onderzoek (m.u.v. paracetamol max 2 gram/dag).
7. Relevante ziektegeschiedenis of of aanwezigheid van longziekten (voornamelijk COPD), cardiovasculaire aandoeningen, neurologische aandoeningen (met name insulten en migraine), psychiatrische aandoeningen, gastrointestinale aandoeningen, nier- of leveraandoeningen, hormonale ziekten (met name diabetes mellitus), stollingsstoorn issen.
8. Relevante geschiedenis of huidige conditie die de absorptie, distributie, metabolisme of excretie van geneesmiddelen kan beinvloeden.
9. Alcohol-, drugs-, oplosmiddelenmisbruik (momenteel of in voorgeschiedenis).
10. Proefpersonen die de aard en de omvang van het ondezoek en de procedures niet begrijpen
1 1. Deelname aan een geneesmiddelenonderzoek binnen 60 dagen voor start van het onderzoek
12. Bloeddonatie binnen 60 dagen voor start van het ondezoek.
13. Koorts binnen 3 dagen voor start van het ondezoek (Dag 1).
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-000977-11-NL |
| CCMO | NL53534.091.15 |
| Ander register | Nog niet beschikbaar. Wordt na indiening geregistreerd op clinicaltrials.gov |