Longitudinale analyse van hoofd- halskanker specifieke T-cel immuniteit bij patiënten met een plaveiselcelcarcinoom van het hoofd- halsgebied (HNSCC) die in aanmerking komen voor (salvage) chirurgie

Longitudinale analyse van hoofd- halskanker specifieke immuniteit bij patiënten
met een plaveiselcelcarcinoom van het hoofd- halsgebied (HNSCC) die in
aanmerking komen voor (salvage) chirurgie

Een belangrijke deel van patiënten met een plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-
halsgebied (HNSCC) presenteert zich in een vergevorderd stadium en wordt
behandeld met chirurgie en/of (chemo)radiotherapie (CRT). Ondanks deze
intensieve behandelingsmodaliteiten is de overleving van deze patiënten beperkt
tot 40-50% na 5 jaar. Er is voor HNSCC patiënten helaas vooralsnog geen
betrouwbare biomarker geïdentificeerd.

In geval chirurgie voor een vergevorderd HPV-negatief mondholte carcinoom is de
prognose beperkt tot 30-40% na 5 jaar, terwijl in geval van een salvage
operatie na (C)RT de radicaliteit door chirurgie een van de grootste
uitdagingen is en de klinische uitkomsten daardoor beperkt blijven tot een
overleving van 10-30% na 5 jaar. Desalniettemin ervaren deze patiënten na
behandeling ernstige wondgenezingsproblemen zoals fistels en mutilatie van het
aangezicht, waarna veelal chronische dysfunctie van het slikken en spreken in
een belangrijks mate. De klinische uitkomsten zijn helaas voor deze
patiëntengroep de laatste decades onveranderd zeer matig, ondanks de komst van
cisplatinum bij radiotherapie en ondanks de ontwikkelingen in chirurgische
reconstructies, waardoor grotere ingrepen mogelijk werden gemaakt.

Recentelijk heeft immunotherapie haar waarde bewezen in patiënten met melanomen
en NSCLC in een vergevorderd stadium. Tumoren met een hoge mutational load
hebben waarschijnlijk op basis van hun verhoogde immunogeniciteit geprofiteerd
van het activeren van het immuun systeem door immunotherapie. HNSCCs van de
mondholte worden ook gekenmerkt door veel DNA mutaties. Veelbelovende
resultaten met immunotherapie voor HNSCC werden gepresenteerd op de ASCO van
dit jaar; Er werd een partiële respons op Pembrolizumab aangetoond van 25-26%
in zowel HPV-positieve als HPV-negatieve HNSCCs, onafhankelijk van PD1
expressie. Er werden 131 patiënten geincludeerd in deze studie met
recidiverende en gemetastaseerd HNSCC, allen in een palliatieve setting en dus
voor een belangrijk deel voorbehandeld met onder andere systemische
chemotherapie.

Een longitudinale analyse van tumor-specifieke T-cellen in patiënten met HNSCC
die in aanmerking komen voor (salvage)chirurgie in een curatieve setting werd
nog niet eerder verricht. Het doel van onze studie is het bestuderen van
tumor-specifieke T-cellen in RT en chemotherapy naive patiënten met een
plaveiselcelcarcinoom van de mondholte die chirurgie zullen ondergaan met en
zonder aanvullende (chemo)radiotherapie OF in patiënten met een HNSCC die
salvage chirurgie zullen ondergaan in curatieve setting. Er is weinig bekend
over de ontwikkeling en het beloop van tumor-specifieke T-cel immuniteit in
patiënten met een HNSCC die behandeld worden met (uitgebreide) open chirurgie.
De resultaten van onze studie zullen een rationale opleveren voor verder
onderzoek en voor de implementatie van aanvullende immunotherapie rondom
chirurgie in een curatieve setting in deze zeer specifieke patiënten groep met
een zeer dringende behoefte aan een betere prognose.

Het doel van de studie is het aantonen van tumor-specifieke T-cellen in tumor
en bloed en het vervolgen van het beloop van deze T-cellen in de tijd.
Infiltratie van tumor-specifieke T-cellen in de tumor zal worden beoordeeld met
IHC. Ook worden immuun infiltraten geïsoleerd vanuit de biopten om de
functionaliteit en anti-tumor reactiviteit van de T-cellen te onderzoeken.
Transcriptional profiling zal worden verricht op de T-cellen in samenwerking
met een internationale groep wetenschappers.

T-cellen uit het perifere bloed zullen worden geanalyseerd op de aanwezigheid
van tumor-specifieke T-cellen, en op het verloop van een mogelijke
tumor-specifieke T-cel populatie in de tijd. Hiertoe zullen bloedmonsters
worden afgenomen voor en na chirurgie. Zo nodig, zullen de T-cellen uit het
bloed worden gebruikt voor de anti-tumor reactiviteit assays, in het geval dat
het tumor-infiltraat onvoldoende cellen oplevert voor de juiste analyse.

Het aantal DNA mutaties in de tumor zal worden onderzocht om potentiele
voorspellende of prognostische markers te ontdekken voor tumor respons op
immunotherapie. DNA en RNA van de tumor zullen worden gebruikt om somatische
mutaties in de tumor te ontdekken.

Analyses van tumorweefsel en bloed zullen in het NKI worden verricht of in
samenwerking met andere wetenschappers buiten het NKI.

Patienten zullen alleen deelnemen aan deze studie als zij het ICF hebben
getekend.

Het eerste tumorweefsel zal worden afgenomen tijdens curatieve chirurgie.

Het bloed wordt afgenomen:
1. binnen 2 weken voorafgaand aan de operatie, tijdens een routine afspraak van
de patient.
2. binnen een week en tijdens week 4-5 na de operatie, tijdens een routine
afspraak van de patient.
3. elke 3 maanden na chirurgie, met of zonder adjuvante (chemo)radiotherapie,
tijdens het resterende 1e jaar FU na chirurgie
4. elke 4 maanden tijdens het 2e jaar FU.
dit is samen 500 mL bloed in 2 jaar tijd, mits complete remissie van de tumor.

Is er sprake van tumor progressie binnen bovenstaande 2 jaar FU, dan vervalt
het bovenstaande schema.
Als er sprake is van ziekte progressie dan zal 50mL bloed worden afgenomen,
elke 3 maanden, maximaal 9 maanden, dus maximaal 3x.

Als er sprake is van tumor progressie na 2 jaar FU, dan komen die extra 3
bloedafnames in 9 maanden er nog bij.

In geval van ziekte progressie na behandeling zal nog een extra
tumorweefselbiopt voor onderzoek worden afgenomen, mits dat een eenvoudig
bereikbare plaats behelst, en dit dus geen extra gevaar voor de patiënt
oplevert.

We verwachten geen toxiciteit van bloedafnames.

Aangezien het eerste tumorweefsel wordt afgenomen tijdens de behandeling c.q.
curatieve chirurgie, levert dit geen enkel extra belasting of risico op voor de
patiënt.

In geval van tumor progressie na behandeling zal alleen dan een extra
tumorbiopt worden afgenomen bij de patiënt, als het recidief eenvoudig
bereikbaar is (subcutane metastase of lymfklier bijvoorbeeld) waardoor het
extra risico voor de patiënt minimaal is.