Een single-center, gerandomiseerd, onderzoeker / onderwerp geblindeerde , enkelvoudig oplopende studie (SAD), placebo-gecontroleerde, parallel studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, de farmacokinetiek (inclusief het effect van voeding en het effect van itraconazol op het onderzoek farmacokinetiek van een eenmalige orale dosis van RO7034067), en farmacodynamiek van RO7034067 na orale toediening bij gezonde proefpersonen te onderzoeken.

RO7034067 is een nieuw onderzoeksmiddel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van spinale musculaire atrofie (SMA).

SMA is een genetische aandoening die invloed heeft op de besturing van
spierbewegingen. Het wordt veroorzaakt door het verlies van gespecialiseerde
zenuwcellen, zogenaamde motorische zenuwcellen, in het ruggenmerg en het
gedeelte van de hersenen dat verbonden is met het ruggenmerg (hersenstam). Het
verlies van motorische zenuwcellen veroorzaakt zwakte en kleiner worden
(atrofie) van spieren gebruikt voor activiteiten zoals kruipen, lopen, rechtop
zitten en de besturing van hoofdbewegingen. In ernstige gevallen van SMA worden
de spieren die worden gebruikt voor ademen en slikken aangetast. Er zijn vele
typen van SMA die zich onderscheiden door het patroon van de kenmerken, ernst
van de spierzwakte en de leeftijd wanneer de spierproblemen beginnen. SMA komt
voor in 1 op 11.000 levendgeborenen en is de belangrijkste genetische oorzaak
van sterfte bij zuigelingen en jonge kinderen.

Het *survival motor neuron* (SMN) eiwit is belangrijk voor het onderhoud van
motorische zenuwcellen. In SMA werken de genen die verantwoordelijk zijn voor
het geven van instructies aan het lichaam om het SMN eiwit te maken niet goed.
Dit leidt tot een tekort aan SMN eiwit waarden in het lichaam en daardoor tot
een verlies van motorische zenuwcellen. Van RO7034067 wordt verwacht dat het
één van die genen (SMN2) repareert en daardoor de SMN eiwit waarden in het
lichaam herstelt.

RO7034067 is niet geregistreerd als geneesmiddel en is nog niet eerder aan
mensen toegediend.

Indien u deelneemt aan Deel 3 van het onderzoek ontvangt u ook itraconazol; een
geregistreerd geneesmiddel voor de behandeling van schimmelinfecties.

Indien u deelneemt aan Deel 1 van het onderzoek ontvangt u eventueel ook het
mondspoelmiddel Listerine®.

Dit onderzoek is er niet op gericht uw gezondheid te verbeteren, maar is
noodzakelijk voor de verdere ontwikkeling van RO7034067.
Het onderzoek zal worden uitgevoerd in 3 delen, Deel 1, 2 en 3.
Dit document betreft alleen Deel 1/2/3 van het onderzoek.

Deel 1:
Er zal een enkelvoudige dosering worden gegeven van RO7034067 of placebo (een
placebo is dezelfde formulering, maar dan zonder de werkzame stof RO7034067).
Het doel van Deel 1 is om te onderzoeken hoe veilig RO7034067 is en hoe het
wordt verdragen. Ook zal in Deel 1 worden onderzocht hoe snel en in hoeverre
RO7034067 wordt opgenomen in, verdeeld in, en uitgescheiden uit het lichaam
(dit wordt farmacokinetiek genoemd). Tevens wordt het effect van RO7034067 op
de reparatie van het SMN2 gen en op SMN eiwit waarden in het bloed onderzocht
(dit wordt farmacodynamiek genoemd).

Deel 1 zal worden uitgevoerd in 6 groepen (Groep 1 tot en met 6) waarvan Groep
1 zal bestaan uit 5 gezonde mannelijke vrijwilligers en de andere groepen elk
uit 4 gezonde mannelijke vrijwilligers. Op basis van resultaten die vrijkomen
uit dit onderzoek kunnen Groep 2 tot en met 6 elk worden uitgebreid naar een
maximum van 16 gezonde mannelijke vrijwilligers. U zult deelnemen aan 1 van
deze 6 groepen.

Deel 2:
Het doel van Deel 2 is om te onderzoeken wat het effect van voedsel is op de
opname, verdeling en uitscheiding van RO7034067 in het lichaam na een
enkelvoudige dosering van RO7034067 (dit wordt farmacokinetiek genoemd).
RO7034067 wordt 2 keer wordt gegeven, 1 keer met en 1 keer zonder voedsel.

Deel 2 zal worden uitgevoerd in 1 groep van 6 gezonde mannelijke vrijwilligers;
de groep kan worden uitgebreid naar een maximum van 12 gezonde mannelijke
vrijwilligers.

Deel 3:
Het doel van Deel 3 is om te onderzoeken wat het effect van meervoudige
doseringen van itraconazol is op de opname, verdeling en uitscheiding van
RO7034067 in het lichaam na een enkelvoudige dosering RO7034067 (dit wordt
farmacokinetiek genoemd). RO7034067 wordt 2 keer wordt gegeven, 1 keer alleen
en 1 keer in combinatie met itraconazol. Van itraconazol is bekend dat het
eiwitten remt die betrokken zijn bij de afbraak van middelen zoals RO7034067.
Tevens wordt in Deel 3 onderzocht hoe veilig RO7034067 is en hoe het wordt
verdragen wanneer het wordt toegediend in combinatie met itraconazol.

Deel 3 zal worden uitgevoerd in 1 groep van 8 gezonde mannelijke vrijwilligers;
de groep kan worden uitgebreid naar een maximum van 12 gezonde mannelijke
vrijwilligers.

Deel 1: Het eigenlijke onderzoek zal bestaan uit 1 periode waarin men gedurende
6 dagen (5 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in Groningen zal
verblijven: van de middag van Dag -2 (2 dagen voor toediening van het
onderzoeksmiddel) tot de morgen van Dag 4. Dit wordt gevolgd door 3 dagen (Dag
5, 7 en 10) waarop men een kort bezoek brengt aan het klinisch
onderzoekscentrum in Groningen.
Er kan ook besloten worden dat de vrijwilligers maximaal 3 dagen langer in het
klinisch onderzoekscentrum moeten verblijven (tot de ochtend van Dag 7). In dat
geval zullen de korte bezoeken gepland op Dag 5 en 7 komen te vervallen.

Deel 2: Het eigenlijke onderzoek zal bestaan uit 2 perioden waarin men elke
periode gedurende 6 dagen (5 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in
Groningen zal verblijven: van de middag van Dag -2 (2 dagen voor toediening van
het onderzoeksmiddel) tot de morgen van Dag 4. Dit wordt elke periode gevolgd
door 3 dagen (Dag 5, 7 en 10) waarop men een kort bezoek brengt aan het
klinisch onderzoekscentrum in Groningen. Elke periode kan er ook besloten
worden dat de vrijwilligers maximaal 3 dagen langer in het klinisch
onderzoekscentrum moeten verblijven (tot de ochtend van Dag 7). In dat geval
zullen de korte bezoeken gepland op Dag 5 en 7 komen te vervallen.

Deel 3: In de eerste periode zal men gedurende 4 dagen (3 nachten) in het
klinisch onderzoekscentrum in Groningen verblijven: van de middag van Dag -1
(de dag voor toediening van het onderzoeksmiddel) tot de morgen van Dag 3. Dit
wordt gevolgd door 4 dagen (Dag 4, 5, 7 en 10) waarop men een kort bezoek
brengt aan het klinisch onderzoekscentrum in Groningen. Er kan ook besloten
worden dat de vrijwilligers in de eerste periode maximaal 3 dagen langer in het
klinisch onderzoekscentrum moeten verblijven (tot de ochtend van Dag 6). In dat
geval zullen de korte bezoeken gepland op Dag 4 en 5 komen te vervallen.

Tweede periode
In de tweede periode zal men eerst gedurende 2 dagen (1 nacht) in het klinisch
onderzoekscentrum in Groningen verblijven: van de middag van Dag -1 (de dag
voor toediening van het onderzoeksmiddel) tot de morgen van Dag 1. Vervolgens
zal men gedurende 7 dagen (6 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in
Groningen verblijven: van de middag van Dag 3 tot de morgen van Dag 9. Dit
wordt gevolgd door 5 dagen (Dag 10, 11, 13, 15 en 18) waarop men een kort
bezoek brengt aan het klinisch onderzoekscentrum in Groningen.Er kan ook
besloten worden dat de vrijwilliers in de tweede periode maximaal 3 dagen
langer in het klinisch onderzoekscentrum moeten verblijven (tot de ochtend van
Dag 12). In dat geval zullen de korte bezoeken gepland op Dag 10 en 11 komen te
vervallen.

Deel1: cohort 1 (0.6 mg): 5 (3 active + 2 placebo) cohort 2 (2 mg): 4 (3 active + 1 placebo) cohort 3 (6 mg): 8 (6 active + 2 placebo) cohort 4 (20 mg): 8 (6 active + 2 placebo) cohort 5 (60 mg): 8 (6 active + 2 placebo) cohort 6 (200 mg): 8 (6 active + 2 placebo) Deel 2: cohort 7: 12 subjects Deel 3: cohort 8: 8 subjects

Pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie.