Fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, parallelgegroepeerd onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van VX-661 in combinatie met ivacaftor bij deelnemers van 12 jaar en ouder met Cystic Fibrosis (CF), homozygoot voor de F508del-CFTR-mutatie

Cystic Fibrose is een autosomale recessieve erfelijke ziekte die wordt
veroorzaakt door een defect in het gen dat de CF transmembrane
geleidingsregulator (CFTR) codeert, een epitheliaal chloride-ion (Cl*)-kanaal
geactiveerd door cyclisch adenosinemonofosfaat-afhankelijk proteïnekinase A,
dat verantwoordelijk is voor hulp bij de regulering van de absorptie en
afscheiding van zout en water in verschillende weefsels. Deze functie is defect
bij patiënten met CF wegens verlies van of de celoppervlakexpressie en/of de
celwerking.
Er zijn meer dan 1900 mutaties in het CFTR-gen geïdentificeerd. Mutaties in het
CFTR-gen zijn geclassificeerd op basis van de moleculaire en functionele
gevolgen van de mutatie op het CFTR-eiwit en kunnen in het algemeen worden
beschouwd als werkzaam voor het reduceren van de hoeveelheid functioneel
CFTR-eiwit dat het epitheliaal celoppervlak bereikt of voor het reduceren van
de werking van CFTR-eiwit op het celoppervlak. CFTR-genmutaties die de
kwantiteit aantasten van functioneel CFTR-eiwit aan het celoppervlak inclusief
defecten die CFTR-eiwitsynthese reduceren en defecten die de cellulaire
verwerking en afgifte van CFTR-eiwit aan het celoppervlak verhinderen. VX-661
is een door Vertex Pharmaceuticals Incorporated (Vertex) ontwikkelde
samenstelling die CTFR-corrigerende eigenschappen heeft aangetoond.

De werkzaamheid van VX-661 beoordelen in combinatie met ivacaftor gedurende 24
behandelingsweken bij deelnemers met Cystic Fibrose (CF) die homozygoot zijn
voor de F508del-mutatie op het CF transmembrane geleidingsregulator (CFTR) gen.

Dit is een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd,
parallelgegroepeerd, multicenter onderzoek bij deelnemers met CF die homozygoot
zijn voor de F508del-CFTR-mutatie.
Dit onderzoek omvat het volgende:
- Screeningsperiode (dag -28 tot en met dag -1)
- Behandelingsperiode (dag 1 tot en met week 24 ± 5 dagen)
- Veiligheidsopvolgingsbezoek (28 ± 7 dagen na de laatste dosis
onderzoeksmiddel)
Deelnemers zullen tijdens het screeningsbezoek worden gestratificeerd op
leeftijd (<18 versus *18 jaar), geslacht (mannelijk versus vrouwelijk), en
FEV1-ernst zoals bepaald tijdens de screeningsperiode (<70% versus *70%
voorspeld), en vervolgens gerandomiseerd (1:1) voor 1 van de volgende 2
behandelingsgroepen:
- VX-661/ivacaftor: 100 mg VX-661 eenmaal daags (qd) + 150 mg ivacaftor elke 12
uur (q12h)
- Placebo: placebo-regime met tabletten die er hetzelfde uitzien

De eerste dosis van het onderzoeksmiddel zal worden toegediend na randomisatie op dag 1. - Bezoeken aan het ziekenhuis vinden plaats op dag 1, dag 15 (± 3 dagen), en in week 4, 8, 12, 16 en 24 (± 5 dagen), en tijdens het veiligheidsopvolgingsbezoek (28 ± 7 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel [week 24]). - Telefonisch contact in week 20 (± 5 dagen) om de status van de deelnemer te beoordelen, alsook bijwerkingen, co-medicatie en gelijktijdige behandelingen en procedures. Deelnemers die vroegtijdig met de behandeling met onderzoeksmiddel stoppen, gaan door met het afleggen van alle andere geplande onderzoeksbezoeken voor het vaststellen van werkzaamheid (spirometrie, CFQ-R, zweetchloride, lichaamslengte en -gewicht), andere eindpunten (CFRSD, SF-12 en PSQI), en andere gebeurtenissen gerelateerd aan de uitkomsten (ziekenhuisopnames, longexacerbaties enz.).

Cystic Fibrosis (CF) treft ongeveer 70.000 kinderen en volwassenen wereldwijd
en is devaakst voorkomende dodelijk erfelijke ziekte bij personen van Europese
afkomst. Op basis van de omvang van de populatie, wordt CF ingedeeld als een
weesziekte. Ondanks de vooruitgang in de behandeling van CF met antibiotica en
mucolytica, ligt de voorspelde mediane overleving van een persoon met CF midden
dertig. Hoewel de ziekte meerdere organen aantast, wordt de meeste morbiditeit
en mortaliteit veroorzaakt door progressief van de longfunctie.
Ivacaftor (ook bekend als VX-770) is de eerst CFTR-modulator die verbetering
van de CFTR-functie en klinisch voordeel bij patiënten met CF heeft aangetoond.
Resultaten van verscheidene fase 3-onderzoeken toonden aan dat ivacaftor
doeltreffend is voor de behandeling van patiënten met CF die mutaties hebben,
die resulteren in gating-defecten zoals aangetoond door duurzame verbeteringen
in CFTR-kanaalfunctie (gemeten aan de hand van de reductie in
zweetchlorideconcentratie) en overeenkomstige significante, duurzame
verbeteringen in longfunctie, ademhalingssymptomen en gewichtstoename.
Ivacaftor werd ook goed verdragen, zoals bewezen door de aantallen van en
redenen voor vroegtijdige stopzetting en de resultaten van
veiligheidsbeoordelingen.
Vaak voorkomende bijwerkingen in onderzoeken bij CF-patiënten die VX-661,
ivacaftor of VX-661 in combinatie met ivacaftor ontvingen zijn infectieuze
longexacerbatie van CF (tijdelijke verslechtering van de longfunctie wegens een
infectie of ontsteking), hoesten, hoofdpijn, misselijkheid, toename van sputum,
vermoeidheid, infectie van de bovenste luchtwegen (verkoudheid), orofaryngeale
pijn (keelpijn), nasale congestie (verstopte neus), nasofaryngitis (ontsteking
van de neus en keelholte), buikpijn, diarree, uitslag, duizeligheid (zich zwak
voelen).