Primaire onderzoeksvraag is om het effect van multiple-dose atazanavir/cobicistat op daclatasvir te vergelijken met het effect van atazanavir/ritonavir op daclatasvir. Dit wordt gedaan met behulp van een intra-individuele vergelijking in gezonde…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Virale infectieziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het effect van multiple-dose atazanavir/cobicistat (300/150mg 1dd) op de
pharmacokinetische parameters van multiple-dose daclatasvir 30mg (AUC, Cmax,
Cmin). Dit wordt vergeleken met het effect van multiple-dose
atazanavir/ritonavir (300/100mg 1dd) op de pharmacokinetische parameters van
multiple-dose daclatasvir 30mg (AUC, Cmax, Cmin). Deze vergelijking wordt
gedaan door een ntra-individuele analyse in gezonde vrijwilligers.
Primaire eindpunt is de ratio van het geometrisch gemiddelde van deAUC, Cmax en
Cmin van daclatasvir in combinatie met atazanavir/cobicistat en
atazanavir/ritonavir. Hetzelfde wordt gedaan voor atazanavir (GMR van
atazanavir AUC, Cmax en Cmin met daclatasvir + cobicistat en daclatasvir +
ritonavir).
Secundaire uitkomstmaten
Bijwerkingen worden beschreven en vergeleken (inclusief klinisch relevante lab
afwijkingen) van de controle behandeling met atazanavir ritonavir en vergeleken
met de interventie behandeling (atazanavir/cobicistat).
Achtergrond van het onderzoek
20-25% van de HIV geïnfecteerde patiënten heeft tevens een hepatitis C (HCV)
infectie. Dit zijn ongeveer 6-8 miljoen co-geïnfecteerde patiënten wereldwijd.
Patiënten met beide infecties worden behandeld met anti-HCV medicatie en
antiretrovirale therapie. Deze beide groepen geneesmiddelen zijn berucht voor
geneesmiddel-geneesmiddel interacties. De voornaamste reden hiervoor is dat
beide groepen geneesmiddelen substraten zijn voor CYP3A4 en verschillende
transporters. Tevens kunnen beide klasse geneesmiddelen de activiteit van
transporters of enzymen induceren of inhiberen.
Daclatasvir is recent beschikbaar gekomen op de Nederlandse markt. Het is een
substraat van CYP3A4, maar heeft zelf geen inhiberende of inducerende invloed
op CYP-enzymen. Wel is het een inhibitor van verschillende membraam
transporters zoals organic anion-transporting polypeptide (OATP1B1),
P-glycoprotein (P-gP), and organic cation transporters (OCT2).
Atazanavir/ritonavir is een veel gebruikt antiretroviraal middel en substraat
van CYP3A4. Atazanavir is een protease remmer, welke werkzaam is tegen het
HIV-virus. Ritonavir wordt hierbij gegeven om CYP3A4 te inhiberen, waardooren
de pharmacokinetische eigenschappen van atazanavir worden verbeterd. Aangezien
daclatasvir ook gemetaboliseerd wordt door CYP3A4 heeft dit ook invloed op de
daclatasvir concentratie. De fabrikant heeft dit onderzocht en het advies is om
daclatasvir 1dd 30mg te doseren wanneer gebruikt in combinatie met
atazanavir/ritonavir (normale dosering daclatasvir = 60mg).
Cobicistat is recent goedgekeurd als alternatieve booster van atazanavir. De
dosering is 150mg per dag. Wij verwachten dat cobicistat het metabolisme van
daclatasvir op eenzelfde manier beïnvloed als ritonavir. Echter zijn er geen
klinische data die dit bevestigen.
Deze studie wordt uitgevoerd om te onderzoeken of 150mg cobicistat dezelfde
invloed heeft op daclatasvir als 100mg ritonavir, wanneer dit in combinatie met
atazanavir wordt toegediend.
Doel van het onderzoek
Primaire onderzoeksvraag is om het effect van multiple-dose
atazanavir/cobicistat op daclatasvir te vergelijken met het effect van
atazanavir/ritonavir op daclatasvir. Dit wordt gedaan met behulp van een
intra-individuele vergelijking in gezonde vrijwilligers.
Ten tweede wordt de veiligheid en tolerantie van de toediening van daclatasvir
met atazanavir/cobicistat en atazanavir/ritonavir onderzocht in de gezonde
vrijwilligers.
Onderzoeksopzet
Dit is een prospectieve open-label, 2 periodes, gerandominiseerde, cross-over,
single center, fase 1, multiple-dose studie in 16 gezonde vrijwilligers.
Referentie behandeling (A): 1dd 30mg daclatasvir + 1dd 300/100mg
atazanavir/ritonavir (dag 1 tot en met dag 10).
Dag 11-21: geen geneesmiddel gebruik.
Test behandeling (B): 1dd 30mg daclatasvir + 1dd 300/150mg
atazanavir/cobicistat (dag 22 tot en met dag 31).
Op dag 10 en 31 wordt bloed afgenomen om pharmacokinetische curve te maken van
alle bovenstaande genoemde geneesmiddelen. De verwachting is dat op dag 10 en
31 alle geneesmiddelen op steady-state zijn.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Zie studie design: Referentie behandeling (A): 1dd 30mg daclatasvir + 1dd 300/100mg atazanavir/ritonavir (dag 1 tot en met dag 10). Interventie behandeling (B): 1dd 30mg daclatasvir + 1dd 300/150mg atazanavir/cobicistat (dag 22 tot en met dag 31).
Inschatting van belasting en risico
Deze studie wordt uitgevoerd in gezonde vrijwilligers in plaats van HCV
geïnfecteerde patiënten. De vrijwilligers hebben geen voordeel wanneer ze
deelnemen aan de studie. De vrijwilligers zijn tussen de 18 en 55 jaar oud en
dit is een representatieve groep voor HCV geïnfecteerde patiënten. Wij vinden
het ethisch niet verantwoorden om deze studie uit te voeren in patiënten,
aangezien een onbekende interactie wordt bestudeerd en mogelijk geen optimale
HCV behandeling wordt gegeven.
Aan de andere kant kan het onethisch worden gevonden om de studie uit te voeren
in gezonde vrijwilligers, omdat er niet kan worden uitgesloten dat er
bijwerkingen zullen ontstaan tijdens de studie. Echter, zijn daclatasvir,
atazanavir, cobicistat en ritonavir geregistreerde producten welke goed worden
getolereerd in zowel patiënten als gezonde vrijwilligers.
De vrijwilligers bezoeken het studiecentrum voor een screenings visite, 2
opname dagen en 10 korte visites. 8 korte visites zijn gepland voor
bijwerkingen/veiligheid en 2 visites voor het afname van het laatste PK sample.
Het totale onderzoek duurt 32 dagen. In totaal wordt er 20 dagen medicatie
toegediend.
Er wordt ingeschat dat het risico minimaal is.
Publiek
Geert Grooteplein-Zuid 10
Nijmegen 6525 GA
NL
Wetenschappelijk
Geert Grooteplein-Zuid 10
Nijmegen 6525 GA
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Proefpersoon is minimal 18 laar en maximaal 55 jaar oud tijdens screening.
2. Proefpersoon rookt niet meer dan 10 sigaretten, 2 sigaren of 2 pijpen per dag gedurende tenminste 3 maanden voor de start van het onderzoek.
3. Proefpersonen hebben een BMI-waarde van 18-30 kg/m2.
4. Proefpersoon is bereid en in staat om de Toestemmingsverklaring te ondertekenen voorafgaand aan de medische keuring
5. Proefpersoon heeft een goede gezondheid passend bij de leeftijd zoals vastgesteld aan de hand van de
anamnese, lichamelijk ondezoek, ECG, ondezoek van klinisch chemische en hematologische parameters, urineondezoek binnen 4 weken voor start van het ondezoek. De resultaten van het ondezoek buiten de referentiewaarden dan kan de proefpersonen alleen geincludeerd worden indien de ondezoeker de afwijkende waarden als niet klinisch relevant acht. Deze afwijking wordt gedocumenteerd.
6. De proefpersoon heeft een normale bloeddruk en polsfrequentie, volgens de beoordeling van de onderzoeker
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Creatinineklaring onder 60mL/min.
2. Gedocumenteerde voorgeschiedenis van gevoeligheid/allergie voor geneesmiddelen of hulpstoffen.
3. Positieve HIV test
4. Positieve hepatitis B of C test
5. Borstvoeding of zwangerschap (bevestigd met een hCG test dat maximaal 4 weken voorafgaand aan dag 1 van het ondezoek is uitgevoerd). Vrouwen die nog zwanger kunnen worden en geen adequate anticonceptie gebruiken
6. Geneesmiddelengebruik binnen 2 weken voor start van het onderzoek (m.u.v. paracetamol maximaal 2 gram per dag).
7. Relevante ziektegeschiedenis of of aanwezigheid van longziekten (voornamelijk COPD), cardiovasculaire aandoeningen, neurologische aandoeningen (met name insulten en migraine), psychiatrische aandoeningen, gastrointestinale aandoeningen, nier- of leveraandoeningen, hormonale ziekten (met name diabetes mellitus), stollingsstoornissen.
8. Relevante geschiedenis of huidige conditie die de absorptie, distributie, metabolisme of excretie van geneesmiddelen kan beinvloeden.
9. Alcohol-, drugs-, oplosmiddelenmisbruik (momenteel of in voorgeschiedenis).
10. Proefpersonen die de aard en de omvang van het onderzoek en de procedures niet begrijpen
1 1. Deelname aan een geneesmiddelenonderzoek binnen 60 dagen voor start van het onderzoek
12. Bloeddonatie binnen 60 dagen voor start van het ondezoek.
13. Koorts binnen 3 dagen voor start van het ondezoek (Dag 1).
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-001354-15-NL |
| CCMO | NL53380.091.15 |
| Ander register | nog niet beschikbaar, wordt op Clinical trials.gov geregistreerd |