- Onderzoek naar de veiligheid en verdraagbaarheid van enkelvoudige oplopende doses van DNL104 bij gezonde vrijwilligers.- Karakteriseren de farmacokinetiek van DNL104 in plasma, CSF, en urine.- Karakteriseren het effect van een vetrijke maaltijd op…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Neuromusculaire aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
-Veiligheid en verdraagbaarheid:
* Tijdens de behandeling optredende (ernstige) bijwerkingen ((S)AES).
* Gelijktijdig toegediende medicatie
* Klinische laboratoriumtests
o Hematologie
o Chemie
o Stolling
o Urineonderzoek
* Vitale functies
o Hartslag (bpm)
o Systolische bloeddruk (mmHg)
o Diastolische bloeddruk (mmHg)
o Temperatuur (graden Celsius)
o Ademhalingsfrequentie (ademhalingen per minuut)
* Elektrocardiogram (ECG)
o Hartslag (HR) (bpm), PR, QRS, QT, QTcF, QTcB
* Cardiale Holter
o Hartslag
o Ritmestoornissen (4 of meer opeenvolgende beats)
o ectopie (maximaal drie opeenvolgende beats)
-Farmacokinetische:
* De oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijd-curve van nul tot oneindig
(AUC0-inf);
* De maximum plasmaconcentratie (Cmax);
* De oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijd-curve van nul tot t van de
laatst gemeten concentratie boven de limiet van kwantificering (AUC0-last);
* De tijd tot de maximale plasmaconcentratie (Tmax) te bereiken;
* De terminal dispositie snelheidsconstante (Az) met de respectievelijke
halfwaardetijd (t*).
* Andere parameters, zoals Vz / F, CL / F, en andere parameters indien nodig,
en parameters aangepast naar dosering kunnen worden bepaald.
* De hoeveelheid DNL104 uitgescheiden in urine vanaf tijdstip nul tot 72 uur na
toediening (Ae72) bepaald.
Secundaire uitkomstmaten
-Farmacodynamische:
* PS166-RIP1 kinase niveau in gestimuleerde PBMCs
* Totaal RIP1 kinase eiwit niveau in gestimuleerde PBMCs
* Cytokine niveaus in gestimuleerde plasma (verkennend)
* Eventuele andere relevante markers zoals MLKl , pMLKL en andere verkennende
biomarkers
-Farmacogenomische:
Een bloedstaal voor DNA-isolatie zal worden afgenomen bij elke proefpersoon
pre-dosis op dag 1 voor potentiële farmacogenetische analyse van de genen die
van invloed kunnen zijn op de farmacokinetiek, farmacodynamiek, werkzaamheid en
veiligheid van DNL104
NeuroCart tests:
Saccadic oogbewegingen:
o saccadic reaction time (msec),
o saccadic peak velocity (deg/sec), and
o saccadic inaccuracy (%);
Smooth pursuit oogbewegingen:
o percentage dat de ogen in smooth pursuit van de target zijn (%);
Body sway:
o antero-posterior stabiliteit (mm);
Adaptive tracking:
o gemiddelde performance (%);
Achtergrond van het onderzoek
Receptor-interacting proteïne kinase 1 (RIP1) is een serine/threonine kinase
betrokken bij de regulering van ontsteking en celdood. In reactie op
tumornecrosefactor (TNF)-alfa signalering wordt RIP1 geactiveerd, en regelt op
zijn beurt de activering van stroomafwaartse doelen zoals RIPK3, mixed-lineage
kinasedomein-achtigen (MLKl) en NF-kB. Deze complexe signaalcascade initieert
een aantal cellulaire processen, waaronder cytokine, microgliale activering en
necroptose, een gereguleerde vorm van celdood.
Remming van RIP1 kinaseactiviteit is aangetoond tegen necroptotice celdood in
vitro in verschillende celdood modellen, waaronder een model van motor neuron
celdood gerelateerd aan Amyotrofe Laterale Sclerose.
DNL104 is een nieuwe, krachtige en selectieve RIP1 kinase remmer die gunstige
farmacokinetische eigenschappen heeft en goede penetratie door de
bloed-hersenbarrière, waardoor doelremming in het centrale zenuwstelsel
toegelaten wordt. Als zodanig is het een mogelijke kandidaat voor
neurodegeneratieve ziekten waarbij histopathologie en/of genetische celdood en
ontsteking impliceert, met inbegrip van amyotrofische laterale sclerose (ALS),
ziekte van Alzheimer (AD) en de ziekte van Parkinson (PD).
Doel van het onderzoek
- Onderzoek naar de veiligheid en verdraagbaarheid van enkelvoudige oplopende
doses van DNL104 bij gezonde vrijwilligers.
- Karakteriseren de farmacokinetiek van DNL104 in plasma, CSF, en urine.
- Karakteriseren het effect van een vetrijke maaltijd op de farmacokinetiek van
DNL104 .
- Verkennen van de farmacodynamiek van DNL104 met gebruik van een ex vivo
stimulatie test voor de remming van fosforylering van het doeleiwit en
stroomafwaartse markers die rechtstreeks beïnvloed worden door de RIP1 kinase
inhibitie.
-Verkennen van de farmacodynamiek van DNL104 in het CSF.
Onderzoeksopzet
Dit is een eerst-in-mens, prospectieve, monocentrische, dubbelgeblindeerde
(proefpersoon en onderzoeker), placebo-gecontroleerde, deels cross-over design,
enkelvoudig oplopende orale dosis studie om de veiligheid, verdraagbaarheid,
farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van DNL104 onderzoeken.
Het is een fase I studie in 48 gezonde volwassenen (mannen en niet- vruchtbare
vrouwen) en de totale duur van de studie voor elke poefpersoon zal tot 40 dagen
zijn, als volgt verdeeld:
* Keuring: Tot 33 dagen vóór de dosering;
* Inhuis periode : Dag -2 tot dag 3;
* Behandeling en studie-assessments : Dagen 0-3
* Nakeuring: 6-8 dagen na de laatste dosis.
Proefpersonen zullen worden toegelaten tot de studiekliniek op dag -2 en zullen
ongeveer 72 uur na toediening van de studiemedicatie.worden ontslagen uit de
kliniek.
Onderzoeksproduct en/of interventie
DNL104 of placebo
Inschatting van belasting en risico
Er is geen eerdere ervaring met het toedienen van DNL104 in de mens. Daarom is
het bijwerkingenprofiel op dit moment onbekend en zeer ernstige bijwerkingen
zijn mogelijk. Een geneesmiddel met dezelfde werkingsmechanisme (een RIP1
kinase-remmer) is eerder onderzocht in mensen met een adequaat tolerantie- en
veiligheidsprofiel (ClinicalTrials.gov nr.: NCT02776033). Toxicologisch
onderzoek van DNL104 laat zien dat equivalente doses die bij mensen moeten
worden getest zeer goed verdragen worden door ratten en honden. De hoogste
dosis om te onderzoeken op mensen zal op Cmax een> 20-voudige veiligheidsmarge
hebben ten opzichte van de Cmax blootstelling geassocieerd met acute, ernstige
klinische symptomen in ratten. Bij blootstelling in dierstudies die hoger zijn
dan die bij de mens onderzocht zullen worden werden effecten in de lever,
galblaas en urineblaas waargenomen, en de dieren hadden een lichte verlaging
van de bloeddruk en de daaruit voortvloeiende verhoging van de hartslag. Dit
zijn allen effecten die in deze eerste studie in de mens kunnen worden
gecontroleerd. Om het risico op ernstige klinische symptomen te minimaliseren,
zal een veiligheidsmarge van> 20-voud altijd worden gehandhaafd.
Publiek
151 Oyster Point Blvd 2nd floor
South San Francisco CA 94080
US
Wetenschappelijk
151 Oyster Point Blvd 2nd floor
South San Francisco CA 94080
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Gezonde mannelijke of vrouwelijke (die niet zwanger kunnen worden) proefpersonen tussen 18 en 65 jaar oud bij keuring (inclusief).
2. Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven door het ondertekenen van een goedgekeurd Informed Consent Form voorafgaand aan de toelating tot deze studie.
3. Body mass index tussen 19-32 kg / m2 (inclusief) en een gewicht van ten minste 50 kg.
4. Voor mannen: proefpersoon en zijn vrouwelijke partner/partners die in de vruchtbare leeftijd zijn moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken bij de uitoefening van seksuele activiteit, bestaande uit 2 vormen van anticonceptie (waarvan 1 een barrière methode zoals latex of polyurethaan condoom moet zijn) te beginnen bij de keuring en voortgezet gedurende de klinische studie periode, en gedurende 90 dagen na de laatste toediening van de studiemedicatie.
5. Voor mannen: proefpersoon mag geen sperma doneren vanaf de keuring en gedurende de rest van de klinische studie periode, en gedurende 90 dagen na de laatste toediening van de studiemedicatie.
6. Voor vrouwen: proefpersoon moet chirurgisch gesteriliseerd (hysterectomie en bilaterale ovariëctomie; juiste documenten vereist) zijn, ten minste 6 maanden voor keuring, of postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als 24 maanden zonder menses voor keuring, met estradiol van <200pmol/Len follikelstimulerend hormoon van> 40 IU / l bij keuring).
7. In staat om te communiceren met de onderzoeker en het studiepersoneel.
8. Bereid en in staat zijn om te voldoen aan de eisen van de studie, geplande bezoeken, laboratoriumtests, en andere studie procedures.
9. Stemt in zich te houden aan de studie leefregels en is het ermee eens in de studie kliniek te blijven voor de klinische periode.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Geschiedenis van klinisch significante hematologische, nier-, neurologische, alvleesklier, maag-darm-, lever-, hart- en vaatziekten, psychische, long-, metabole, endocriene, immunologische, allergische aandoeningen, of andere belangrijke aandoeningen.
2. Een huidige, belangrijke medische of psychiatrische aandoening.
3. Klinische laboratoriumtestwaarden buiten het normale bereik bij de keuring of uitgangswaarde, tenzij door de onderzoeker als klinisch niet-significant beoordeeld.
4. Historie of aanwezigheid van liggende systolische bloeddruk <90 of> 140 mmHg, liggende diastolische bloeddruk <50 of> 90 mmHg, hartslag <40 of >110 slagen per minuut, of verhoogde lichaamstemperatuur bij de keuring of baseline.
5. Ernstige bijwerking of een ernstig overgevoeligheid voor een middel.
6. Bewijs van klinisch significante lever- of nierinsufficiëntie inclusief alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST)> 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN) of bilirubine> 1,2 x ULN, of GGT> 2,5 x ULN of creatinineklaring (bepaald volgens MDRD) van <30 ml / min.
7. Historie van beroertes.
8. Historie of aanwezigheid van een abnormale ECG, waaronder, maar niet beperkt tot, complete linkerbundeltakblokkade, tweede of derde hartblok, bewijs van voorafgaand myocardiaal infarct, of andere afwijkingen die klinisch significante zijn naar het oordeel van de onderzoeker of accurate interpretatie en berekeningen van cardiale intervallen (bijvoorbeeld QT, QRS) uitsluit.
9. QTcF waarde >450 msec of QRS> 120 msec aangetoond door ten minste twee ECGs, meer dan 30 minuten van elkaar afgenomen.
10. Hemoglobinegehalte <7,5 mmol / L.
11. Bloed of plasma donatie of ander bloedverlies van meer dan 500 ml binnen 3 maanden na keuring.
12. Deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 90 dagen na de eerste toediening van studiemedicatie..
13. Het gebruik van een recept binnen 7 dagen of 5 halve-levens van de eerste toediening en het verwachte gebruik (als dat langer is) door de follow-up visite.
14. Het gebruik van over-the-counter medicatie (met inbegrip van vitamines/mineralen en kruiden zoals Sint-Janskruid) binnen 7 dagen na de eerste studiemedicatie toediening en het verwachte gebruik door de follow-up visite.
15. Elke chirurgische of medische aandoening die mogelijk van invloed zijn op drug absorptie (bijv. gastrectomie).
16. Slechte perifere veneuze toegang.
17. Alcohol, cafeïne, en grapefruit gebruik binnen 48 uur vóór de dosering.
18. Gemiddelde dagelijkse inname van cafeïne hoger dan 450 mg/dag (equivalent van 4 kopjes per dag) vanaf keuring tot aan de follow-up visite.
19. Geschiedenis van alcoholisme, drugsmisbruik of drugsverslaving in de afgelopen 2 jaar.
20. Positieve drugs of alcohol test.
21. Het gebruik van tabaks- of nicotine producten binnen de vorige maand voor de eerste toediening van studiemedicatie.
22. Positieve serologie voor HBV, HCV of HIV door HIV1 en HIV2 antilichamen, Hepatitis B antigeen of hepatitis C antilichamen.
23. Proefpersonen die deel uitmaken van de klinische staf of familieleden van de klinische staf.
24. Een andere kwestie die, naar het oordeel van de onderzoeker, ervoor zorgt dat proefpersoon niet in aanmerking komt voor deelname aan het onderzoek.
25. Voedsel effect groep: Proefpersonen die niet bereid zijn om de vereiste vetrijke testmaaltijd te consumeren.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
Register | ID |
---|---|
EudraCT | EUCTR2016-003051-30-NL |
CCMO | NL58815.056.16 |