MeMaloc: Magnetische Marker Lokalisatie voor melanoomchirurgie. Een haalbaarheidsstudie.

Sinds de jaren 90 is de incidentie van melanoom bijna verviervoudigd, en er
sterven jaarlijks 10.000 mensen in de VS aan de gevolgen van melanomen.

De diagnostiek van melanoom bestaat uit een diagnostische excisie, met daarna
een therapeutische re-excisie en eventueel een schildwachtklierprocedure bij
melanomen met een Breslowdikte groter dan 1mm. Hierna volgt follow-up. Als de
schildwachtklier danwel de daaropvolgende follow-up (een) positieve klier(en)
laat zien, is een volledige lymfeklierdissectie (Comple lymph node dissection,
CLND) van het aangedane gebied geïndiceerd, doorgaans oksel of liesgebied.

Melanomen metastaseren en recidiveren al bij een relatief lage tumorload. In
19% van de patiënten treedt een recidief of metastase op, danwel lokaal,
in-transit (ergens in lymfesysteem tussen primaire laesie en schildwachtklier),
regionaal (in eerste lymfestation) of op afstand.

IN TRANSIT EN DISTALE METASTASEN
Van deze typen heeft met name de In Transit Metastase (ITM) een grote
implicatie op de overleving van patiënten. ITMs komen voor in 22% van de
patiënten met een positieve schildwachtklier, en in 5% van de patiënten met een
negatieve schildwachtklier. ITMs zijn negatief gecorreleerd met 5-jaars
overleving: 44% versus bijvoorbeeld 74% voor patiënten met enkel een lokaal
recidief. In een curatieve opzet is het optimaal behandelen van ITMs derhalve
essentieel voor het maximaliseren van de overlevingskans van patiënten.

Distale metastasen hebben zo mogelijk nog slechtere implicaties voor prognose.
Slechts 30% van de patiënten met een distale metastase is vijf jaar na diagnose
nog in leven. In toenemende mate krijgen onze chirurgen het verzoek om distale
(rest-)metastasen van in subcutaan of spierweefsel te verwijderen na
succesvolle systemische therapie (bijvoorbeeld immunotherapie of targeted
therapy).

Helaas blijkt het in de klinische praktijk vaak lastig om ITMs of distale
metastasen intra-operatief te lokaliseren, met name in ledematen die aangedaan
zijn door lymfoedeem. In deze gevallen wordt in de huidige klinische setting
aan de radioloog gevraagd om de laesies met echo op te zoeken en de huid met
een pen te markeren. Dit is slecht een beperkte steun voor chirurgen, met name
voor dieper gelegen laesies.

Deze basale vorm van lokalisatie staat in schril contrast tot de
lokalisatietechnieken die worden toegepast in de borstkankerchirurgie. Daar
worden zowel primaire laesies, recidieven alsook schildwachtklieren gemarkeerd
met een radioactief jodiumbronnetje. Met behulp van een gammaprobe kan zo
intra-operatief zeer nauwkeurig en in real-time lokalisatie plaatsvinden
(Radioactive Seed Localization, RSL). Alhoewel deze techniek een uitkomst zou
bieden bij de melanoomchirurgie, mag dit niet toegepast worden omdat deze
bronnetjes niet gecertificeerd zijn voor melanomen. Het ligt niet in de lijn
der verwachting dat dit op korte termijn wel plaats gaat vinden.

MARI PROCEDURE
Zoals hierboven beschreven, het markeren van een verdachte klier in de oksel
met een radioactieve jodiumbron (MARI procedure) is recentelijk getest en
effectief gebleken in ons instituut. Het faciliteert okselsparende chirurgie in
patiënten die goed responderen op neoadjuvante therapie.

Helaas is het gebruik van de radioactieve jodiumbronnen voor deze toepassing
buiten studie-verband complex, omdat de certificering niet afdoende is. Dit
feit is inherent aan het gebruik van radioactieve zaadjes voor lokalisatie en
het is de voornaamste reden voor de slechts beperkt succesvolle klinische
introductie van radioactieve lokalisatie. Dit feit, gecombineerd met de
wetenschap dat slechts 60% van de westerse wereld over radioisotopen beschikt
en de Europese commissie die de ontwikkeling van non-radioactieve alternatieven
stimuleert, rechtvaardigt de exploratie naar haalbare alternatieven.

DE MAMALOC TECHNOLOGIE
Recentelijk heeft onze groep een nieuwe lokalisatietechniek voor primaire
borstlaesies ontwikkeld en in vivo getest. In deze techniek wordt een
magnetisch bronnetje (of magnetisch zaadje) gebruikt in combinatie met een
magnetische detector tijdens de operatie om hetzelfde doel te bereiken als
lokalisatie met een jodiumbron: nauwkeurige intra-operatieve lokalisatie van
een te verwijderen laesie. De technologie heet MaMaLoc (Magnetic Marker
Localization). Doordat er gebruik gemaakt wordt van onschadelijk magnetisme, in
plaats van radioactiviteit is het verwachte toepassingsgebied veel breder. Er
is vrijwel geen regelgeving bij betrokken. In een eerste haalbaarheids- en
veiligheidsstudie in het NKI-AvL (MaMaLoc-1, N15MML, data nog niet
gepubliceerd) werd de techniek succesvol toegepast in 15 patiënten zonder
migratie van de marker en zonder adverse events voor niet-palpabele borstkanker
lokalisatie.

Na deze succesvolle applicatie zijn we nu geïnteresseerd in het verkrijgen van
proof-of-concept van de technologe voor andere klinische indicaties. Zoals
geschreven, de uitdaging van adequate tumorlokalisatie is voor melanomen net zo
aanwezig als voor borstkanker, alleen de jodiumbronnetjes kunnen daar niet
toegepast worden. Als tweede indicatie biedt de mogelijkheid tot het markeren
van lymfeklieren met de magnetische marker perspectieven voor een verbeterde
behandeling van patiënten met lokaal lymfogeen uitgezaaide ziekte.

Het doel van de huidige studie is haalbaarheid van de MaMaLoc techniek aantonen
voor chirurgische lokalisatie van klinisch occulte melanoom laesies
(locoregionaal of distaal), alsook om haalbaarheid van de techniek aan te tonen
voor het lokaliseren van lymfeklieren in de oksel- en liesregio.

Niet-gecontroleerd, niet-geblindeerd, niet-gerandomiseerd interventioneel
onderzoek naar de haalbaarheid van een nieuwe intraoperatieve chirurgische
lokalisatietechniek (de MaMaLoc) bij patiënten met melanoom in de
voorgeschiedenis.

Proefpersonen krijgen een echo-geleide plaatsing van een magnetisch bronnetje (de MaMaLoc marker) in een te verwijderen laesie. Dat kan of een niet-palpabel locoregioneel of distale ((sub)cutane of spier-) metastase zijn (Groep 1), danwel een (verdachte) lymfeklier in een gebied dat verwijderd wordt tijdens een totale lymfeklierdissectie (Groep 2)

Belasting is gelimiteerd tot één extra bezoek aan de afdeling radiologie voor
plaatsen van magnetische marker, dus ook één extra injectie. Dit duurt ongeveer
15 minuten. Idealiter gepland tegelijkertijd met een ander bezoek aan het
ziekenhuis zodat patiënten niet specifiek hiervoor hoeven te komen. Voor
patiënten ingedeeld in groep twee duurt de operatie zo'n 5 à 10 minuten langer.

Risico is laag, de techniek is al succesvol getest in 15 borstkankerpatiënten
zonder problemen. Er wordt een gebied gemarkeerd dat sowieso verwijderd dient
te worden en er vindt geen aanpassing aan van de standaard chirurgische
praktijk.