*WGS-first* als universele test voor zeldzame genetische aandoeningen

Naar schatting zijn er 5,000-8,000 zeldzame ziekten die tezamen 6-8% van de
bevolking treft. Zeldzame ziekten zijn vaak levensbedreigende of chronisch
invaliderende ziekten. Omdat deze ziektes individueel zo weinig voorkomen is de
kennis erover schaars waardoor de zoektocht naar een juiste diagnose vaak lang
is. Voor 3,879 van deze zeldzame ziekten is de onderliggende genetische oorzaak
bekend, waardoor genetisch onderzoek de uitgelezen mogelijkheid is om een
diagnose vast te stellen.

Ongeveer 75% van de zeldzame ziekten komt voor op kinderleeftijd en 30% van de
kinderen overlijdt voor het 5e levensjaar. Deze zeldzame ziekten komen al vaak
in neonatale fase tot uiting en leiden ook regelmatig tot ernstig ziek zijn en
neonatale sterfte. De klinische symptomen van deze zeldzame ziekten zijn in de
neonatale periode meestal niet specifiek en zeer heterogeen; Neurologische
problemen zoals ernstige hypotonie en epilepsie, voedingsproblemen, diverse
congenitale afwijking en circulatoire problemen zoals shock en pulmonale
hypertensie komen regelmatig voor zonder een specifieke diagnose. Behandeling
van deze ernstig zieke neonaten met complexe problematiek vindt daarom nu
vooral plaats op basis van klinische symptomen zonder kennis van de exacte
onderliggende diagnose en bijbehorende prognose.

In tenminste 6-8% van de neonaten opgenomen in een neonatale intensive care
unit (NICU) zou een genetische diagnose een zeer welkome ondersteuning zijn
voor het bepalen van de correcte behandeling, operatieve ingreep of juist een
abstinerend beleid indien er sprake is van onnodig lijden bij een uitzichtloze
situatie. De incidentie van ernstige verstandelijke beperking is 0,5% in de
Westerse Wereld. Veel van deze patienten zoek jarenlang naar een genetische
oorzaak van hun aandoening middels gen-voor-gen sequencing, of exoomsequencing,
waarbij dit laatste vaak als 'last resource' wordt ingezet.

Genetisch onderzoek vindt echter voornamelijk gen voor gen plaats en daarmee is
de uitslagtermijn te lang om in een acute setting als de NICU mede bepalend
voor het beleid te kunnen zijn. Inmiddels is het op basis van nieuwe
technieken, zoals Next Generation Sequencing, mogelijk om direct alle genen in
kaart te brengen. Hiermee is de opbrengst van genetische diagnoses bij
genetisch en klinisch heterogene in een (postnatale) latente fase van diverse
ziektebeelden al zeer sterk toegenomen. Deze technologie zou ook van groot
belang kunnen zijn in een acute setting bij de NICU mits de huidige
uitslagtermijn van 4 maanden wordt terug gebracht naar 5-7 dagen. Door verdere
technologische ontwikkeling is het haalbaar geworden om 'spoeddiagnostiek
middels exome sequencing' toe te passen waardoor de uitslagtermijn van 5-7
dagen realistisch is. Het doel van dit project is dan ook om de meerwaarde van
deze spoeddiagnostiek aan te tonen voor pasgeborenen die zijn opgenomen op de
NICU. Daarnaast willen we aantonen dat het gebruiken van deze testen als 'first
tier test' in plaats van achteraan in het diagnostisch traject grote voordelen
heeft voor diagnostische opbrengst (meer diagnosen), minder verschillende
testen ('one-test-fits-all'), met lagere kosten voor de gezondheidszorg, en
minder invastief voro de patient.

Het doel van het onderzoek is om aan te tonen dat het gebruik van exome
sequencing als eerste genetische test leidt tot meer, en snellere diagnose voor
pasgeboren die zijn opgenomen op de neonatale intensive care unit met een
vermoedelijk genetische aandoening. Hierdoor zal snellere initiatie
plaatsvinden van personalized medicine. Een op de persoon afgestemd
behandelplan beperkt het aantal onnodige diagnostische testen en behandelingen
en verhoogt de kwaliteit van leven van de betrokkenen.

Prospectief parallel onderzoek

De belasting bestaat uit het door de ouders invullen van 4-6 vragenlijsten
(10-20 minuten per vragenlijst).
He
t risico bestaat uit de risico's geassocieerd met diagnostisch exome
sequencing, waarbij het risico op nevenbevindingen bestaat. Hieronder verstaat
met een genetische bevinding die van medisch belang is, maar niet de verklaring
is voor het onderzoek waarvoor de test is ingezet (bv, het vinden van een
mutatie die tot verhoogd risico van borstkanker leidt in een patient die op
zoek was naar de oorzaak van zijn blindheid). Het risico hierop is klein, maar
niet verwaarloosbaar. Binnen de afdeling Genetica van het Radboudumc bestaan
duidelijke richtlijnen over het uitvoeren van de genetische diagnostiek middels
exoom sequencing, alsmede over hoe om te gaan met toevalsbevindingen. Ook in de
andere deelnemende centra zijn deze werkwijzen strak geprotocolleerd.