Gerandomiseerd, enkele dosis, parallelle groep, open-label Fase 1-studie voor het vergelijken van de farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid van BI 695501 in subcutane toediening via een voorgevulde spuit of auto-injector

BI 695501 wordt ontwikkeld als een alternatief voor Humira®, een middel dat al
geregistreerd is als geneesmiddel voor de behandeling van verscheidene
auto-immuunziekten, zoals reumatoïde artritis, de ziekte van Crohn, colitis
ulcerosa, psoriasis, hidradenitis suppurativa (acne inversa) en
niet-infectieuze oogontsteking. Auto-immuunziekten komen voort uit een
abnormale afweerreactie van het lichaam tegen stoffen en weefsels die van
nature in het lichaam aanwezig zijn. BI 695501 remt ontstekingsreacties door
aan een bepaald eiwit in het lichaam te binden, waardoor de afweerreactie
afneemt. In het bijzonder beïnvloedt BI 695501 de werking van TNF-alpha, een
cytokine dat betrokken is bij ontstekingsreacties. Het actieve bestanddeel van
Humira® heet adalimumab. De Sponsor heeft BI 695501 zo gemaakt dat deze
biologisch gezien vergelijkbaar is met adalimumab (biosimilar). BI 695501 is al
eerder onderzocht in het laboratorium en is al toegediend aan dieren en mensen.

Het hoofddoel van dit onderzoek is het vergelijken van de farmacokinetische
eigenschappen van BI 695501 na subcutaan (onderhuids) injecteren in het
bovenbeen door middel van een voorgevulde spuit of auto-injector. Bij het
beoordelen van de farmacokinetiek van een middel wordt gekeken hoe het middel
in de bloedstroom terecht komt, hoe het zich in het lichaam verspreidt en welke
chemische veranderingen het middel ondergaat wanneer het door het lichaam wordt
afgebroken. Daarnaast wordt onderzocht welke effecten de afbraakproducten
hebben en hoe deze door het lichaam worden uitgescheiden.

Een tweede doel van dit onderzoek is om te testen hoe veilig BI 695501 is en
welke (indien van toepassing) bijwerkingen worden waargenomen wanneer het is
ingenomen.

Daarnaast wordt onderzocht of er antistoffen tegen BI 695501 worden aangemaakt.

De voorkeuring vindt plaats in het klinisch onderzoekscentrum binnen 28 dagen
voorafgaand aan toediening van het onderzoeksmiddel op Dag 1. De nakeuring in
het klinisch onderzoekscentrum vindt plaats op Dag 57; er zal ook een
telefonische nakeuring zijn op Dag 70. Voorafgaand aan de voorkeuring en de
nakeuring mag de vrijwilliger ten minste 4 uur niets gegeten en gedronken
hebben (behalve water).

Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende
9 dagen (8 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum zal verblijven. Dus, de
vrijwilliger blijft van de middag van Dag -1 (1 dag voor toediening van het
onderzoeksmiddel) tot de ochtend van Dag 8. Dit zal worden gevolgd door 6 dagen
waarop de vrijwilliger naar het klinisch onderzoekscentrum zult komen voor een
kort ambulant bezoek: Dag 10, 15, 22, 29, 36 en 43.

Bij binnenkomst op Dag -1 wordt de vrijwilliger om 14:00 uur in de middag in
het klinisch onderzoekscentrum verwacht. De vrijwilliger mag dan ten minste 4
uur niets gegeten en gedronken hebben (behalve water).

Voor elk kort ambulant bezoek wordt de vrijwilliger om 8:00 uur in de ochtend
in het klinisch onderzoekscentrum verwacht. Voorafgaand aan aankomst voor het
korte ambulante bezoek op Dag 22 mag de vrijwilliger ten minste 4 uur niets
gegeten en gedronken hebben (behalve water). Voorafgaand aan aankomst voor de
korte ambulante bezoeken op Dag 10, 15, 29, 36 en 43 zijn er geen beperkingen
met betrekking tot eten en drinken.

De deelname aan het gehele onderzoek, van voorkeuring tot de telefonische
nakeuring, bedraagt ongeveer 100 dagen.

De vrijwilliger krijgt een enkele subcutane injectie in de dij van 40mg BI 695501 in een oplossing van 0,8 milliliter (mL). BI 695501 zal worden gegeven door middel van een voorgevulde spuit of door een autoinjector. Met de voorgevulde spuit wordt de medicatie toegediend door een naald die handmatig in de huid gebracht zal worden. De autoinjector bevat een voorgevulde spuit met een naald die automatisch zal worden geïnjecteerd door de autoinjector tegen de huid te duwen.

BI 695501 is al eerder onderzocht in het laboratorium en is al toegediend aan
dieren en mensen. Op basis van de laboratorium resultaten, de onderzoeken bij
dieren en mensen en het feit dat BI 695501 biologisch gezien vergelijkbaar is
met adalimumab, wordt verwacht dat de bijwerkingen van BI 695501 vergelijkbaar
zijn met die gezien bij adalimumab. BI 695501 werkt door de activiteit van het
immuunsysteem te onderdrukken. De verwachte bijwerkingen hebben te maken met de
onderdrukking van het immuunsysteem.

Tot op heden zijn in totaal 246 gezonde mannelijke proefpersonen subcutaan
behandeld met 40 mg BI 695501 dat werd toegediend via een voorgevulde glazen
spuit in 2 onderzoeken. De dosering van 40 mg BI 695501 werd over het algemeen
goed verdragen. De vaakst gemelde gezondheidsklachten waren hoofdpijn, infectie
van de bovenste luchtwegen en milde reacties op de injectieplaats.

Verder zijn 614 patiënten met matige tot ernstige reumatoïde artritis opgenomen
in een nog lopend klinisch onderzoek waarin ze worden behandeld met BI 695501
of adalimumab. Er zijn geen onverwachte veiligheidsbevindingen of klinisch
relevante veiligheidsproblemen geweest. De tot dusver waargenomen
gezondheidsklachten komen overeen met het bekende veiligheidsprofiel van
adalimumab.

Adalimumab is sinds tenminste 10 jaar in de Europese Unie en in de USA op de
markt. De bijwerkingen gedocumenteerd voor adalimumab en die hieronder worden
beschreven zijn gerapporteerd door patiënten met ontstekingsziekten als
reumatoïde artritis of psoriasis die behandeld waren met meerdere doseringen
van adalimumab en gedurende langere tijd.

Omdat in dit onderzoek alleen bestaat uit gezonde vrijwilligers die een
éénmalige dosering krijgen, wordt de kans laag geacht dat de bijwerkingen die
hieronder worden beschreven zullen optreden in dit onderzoek.

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan voorkomen bij meer dan 1 van de 10
mensen) van adalimumab zijn:
* Reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling, roodheid of jeuk)
* Infecties van de ademhalingswegen (waaronder verkoudheid, loopneus,
ontsteking van de neusbijholten, longontsteking)
* Hoofdpijn
* Buikpijn
* Misselijkheid en braken
* Huiduitslag
* Pijn in de spieren, gewrichtsbanden, pezen en botten

Vaak voorkomende bijwerkingen (kan voorkomen bij maximaal 1 van de 10 mensen)
van adalimumab gerapporteerd in patiënten zijn:
* Adalimumab is een geneesmiddel dat werkt op het afweersysteem en kan het
vermogen van het afweersysteem om infectieziekten te bestrijden verminderen, of
infecties verergeren (inclusief ernstige infecties).
* Er kunnen ook allergische reacties ontstaan met symptomen als netelroos,
zwelling van het gezicht, ogen, lippen of mond, en problemen met ademhalen.
* Zenuwstelselproblemen die kunnen optreden zijn inclusief aanwijzingen en
symptomen van: doofheid of tintelen van benen en armen/vingers, problemen in
het zien, zwakheid van armen en benen, en duizeligheid.
* Bloeddyscrasie (afwijkingen in het bloedbeeld) kan optreden wanneer het
lichaam niet in staat is om genoeg bloedcellen te produceren die helpen
infecties te bestrijden of om bloedingen te stoppen. Symptomen zijn aanhoudende
koorts, het ontstaan van blauwe plekken, heel makkelijk bloeden of er heel
bleek uit zien.
* Nieuw hartfalen of het verergeren van bestaand hartfalen kan tevens optreden.
Symptomen zijn kortademigheid, zwelling van de enkels of voeten, en plotselinge
gewichtstoename.
* Afweerreacties zijn gerapporteerd. Symptomen hiervan kunnen zijn: een
onprettig gevoel of pijn in de borstkast welke niet over gaat, kortademigheid,
pijn in de gewrichten, huiduitslag op de wangen of armen die erger wordt in het
zonlicht.
* Mensen die adalimumab gebruiken kunnen ook leverproblemen ondervinden.
Mogelijke symptomen zijn oververmoeidheid, geel uitslaan van ogen en huid,
slechte eetlust of overgeven, pijn aan de rechterkant van de buik (maag).
* Sommige mensen die adalimumab gebruikten kregen psoriasis. Wanneer u rode
schilferige plekken ontwikkelt of bultjes die gevuld zijn met pus, dient u
onmiddellijk contact op te nemen met de verantwoordelijke arts.
* Bij patiënten die adalimumab langdurig gebruikten werd soms kanker
geconstateerd, waaronder huidkanker (over het algemeen niet levensbedreigend
wanneer behandeld) of bloedkanker en vaste tumoren (met een frequentie van
minder dan 1% van alle patiënten).

Ernstige bijwerkingen die minder vaak optraden met adalimumab zijn:
* Vorming van knobbeltjes op de organen (sarcoïdose)
* Beroerte (cerebrovasculair accident)
* Hartaanval (myocardinfarct), onregelmatige hartslag (aritmie) of ontbrekende
hartslag(en) als gevolg van blokkering van de impuls voor de hartslag
(sinus-arrest), zwelling van de aorta - de grote lichaamsslagader die vanuit
het hart in de richting van de buik naar de rest van het lichaam leidt - (aorta
aneurysma), blokkade van de slagaders (arteriële occlusie)
* Bloedstolsel in de long (longembolie), interstitiële longziekte,
littekenvorming in de longen (longfibrose)
* Ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis), gat in de darm (darmperforatie)
* Nierfalen (nierinsufficiëntie)
* Impotentie (erectiele dysfunctie).


BI 695501 is een zogenaamde *biological*; gelet op de eigenschappen van dit
soort stoffen is er een kans op de vorming van antistoffen tegen BI 695501 of
een overgevoeligheidsreactie. Op basis van de ervaringen met adalimumab is de
kans groot dat de vrijwilliger antistoffen tegen BI 695501 ontwikkelt. Mocht de
vrijwilliger antistoffen opbouwen, dan zal dit naar verwachting geen gevolgen
voor de gezondheid hebben. Echter, mocht de vrijwilliger in de toekomst een
aandoening krijgen die behandeld kan worden met adalimumab, dan valt niet te
voorspellen of en hoe deze antistoffen het effect van de behandeling kunnen
beïnvloeden. De volgende aandoeningen kunnen momenteel met adalimumab worden
behandeld: reumatoïde artritis, ziekte van Bechterew (spondylitis
ankylopoetica), chronische artritis (axiale spondylartritis), ontstekingsreuma
bij mensen met psoriasis (artritis psoriatica), psoriasis, ziekte van Crohn, en
chronische ontsteking van de dikke darm (colitis ulcerosa). In dat geval zal de
arts adviseren over de meest geschikte vorm van behandeling. Op dit moment zijn
er verschillende middelen beschikbaar om bovenstaande aandoeningen te
behandelen waarvan het werkingsmechanisme, de effectiviteit en het
bijwerkingenprofiel vergelijkbaar is met dat van adalimumab.

Over het algemeen laten de gegevens over de veiligheid van adalimumab zien dat
het een veilig geneesmiddel is mits bepaalde voorzorgsmaatregelen in acht
worden genomen. De verwachting is dat hetzelfde geldt voor BI 695501.

De naalddop van de voorgevulde spuit en de auto-injector bevatten droog,
natuurlijk rubber. In zeldzame gevallen kan dit ernstige allergische reacties
veroorzaken. Echter, omdat de injectie wordt gegeven door ervaren
onderzoekspersoneel zal het risico hierop minimaal zijn. Ook worden
vrijwilligers met een verleden van allergische reacties niet toegelaten tot het
onderzoek.

De handelingen die in deze studie worden uitgevoerd kunnen mogelijk leiden tot
pijn, milde bloedingen, blauwe plekken of een mogelijke infectie.